Die Rolle des Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) bei der axonalen Regeneration im zentralen Nervensystem

Jedes Jahr erleiden weltweit circa 22 Menschen pro eine Million
Einwohner eine Querschnittslähmung, die bei den Betroffenen zu
dauerhaften Behinderungen und erheblichen Einschränkungen im Alltag
führt. Die schwerwiegenden Defizite nach einer Querschnittslähmung,
darunter Lähmungen und chronischer Schmerz, sind darauf
zurückzuführen, dass geschädigte Axone im Rückenmark kaum
regenerieren und es auch nur in geringem Ausmaß zur funktionellen
Reorganisation der noch erhaltenen Nervenverbindungen kommt. Im
Unterschied zum peripheren Nervensystem, wo zerstörte Nervenfasern
erfolgreich regenerieren, ist die axonale Regenerationskapazität
des zentralen Nervensystems (ZNS) spärlich ausgeprägt. Zwar konnte
durch intensive Forschung im Verlauf der letzten Jahrzehnte eine
Anzahl von „extrinsischen“ wachstumshemmenden Molekülen von
Gliazellen und der extrazellulären Matrix des ZNS identifiziert
werden. Es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, dass zahlreiche
dieser „extrinsischen“ Signale letztlich in „intrinsische“
Signalwege der Neuronen selbst einmünden um schließlich die
Transkription neuronaler Gene zu verändern. Einer der
interessantesten intrinsischen Regulatoren axonaler Regeneration
ist der Transkriptionsfaktor ´Signal transducer and activator of
transcription 3´ (STAT3). In dieser Arbeit habe ich mithilfe
moderner In-vivo-Mikroskopie sowie viraler Gentherapie in
Spinalganglien genetisch veränderter Mäuse zum ersten Mal die
entscheidende Rolle von STAT3 in der intrinsischen Regulation
axonaler Regeneration in vivo identifizieren können. So konnte
nachgewiesen werden, dass die nur rudimentär ausgeprägte
Regeneration der zentralen Fortsätze der Neuronen in den
Spinalganglien mit einer fehlenden Induktion von STAT3 in den
entsprechenden Ganglien einhergeht. Durch Überexpression von STAT3
mittels rekombinanter Adeno-assoziierter Viren in zervikalen
Spinalganglien konnte zwei Tage nach Läsion das Auswachsen von
Axonen sowie das Aussprießen von Kollateralen um mehr als das
Vierfache gesteigert werden. Darüber hinaus konnte mittels
repetitiver Multiphotonenmikroskopie einzelner
fluoreszenzmarkierter Axone gezeigt werden, dass die Überexpression
von STAT3 nur in der Frühphase (2-4 Tage) die axonale
Wachstumsgeschwindigkeit erhöhen konnte, nicht aber zu einem
späteren Zeitpunkt (4-10 Tage) nach Läsion. Um die Hypothese zu
überprüfen, dass die fehlende Aufrechterhaltung des axonalen
Wachstums durch Kontakt der aussprossenden Axone mit einem
zunehmend inhibitorischen ZNS-Milieu bedingt ist, wurde die
Überexpression von STAT3 zusätzlich mit der Applikation von
Chondroitinase ABC, einem Enzym, das die inhibitorischen Moleküle
der glialen Narbe neutralisieren kann, kombiniert. Dabei konnte ich
zeigen, dass das durchschnittliche Wachstum von Axonen um mehr als
das Zweifache gesteigert werden konnte. Aus den Ergebnissen meiner
Versuche konnte ich mehrere Schlussfolgerungen ziehen: Erstens
konnte ich STAT3 als effektiven Initiator axonalen Wachstums nach
Rückenmarksläsion identifizieren. Zweitens wurde nachgewiesen, dass
STAT3 selektiv Wachstum in der frühen Phase reguliert, nicht jedoch
zu späteren Zeitpunkten. Daraus folgt, dass das axonale
Regenerationsprogramm aus mindestens zwei verschiedenen, molekular
distinkten Phasen besteht. Mit STAT3 wurde zum ersten Mal ein
phasenspezifischer Regulator der axonalen Regeneration entdeckt.
Abschließend konnte gezeigt werden, dass synergistische Therapien -
wie hier durch die Kombination von STAT3 und Chondroitinase ABC
belegt wurde - axonales Wachstum zusätzlich verbessern. Die
gewonnenen Einblicke in die Mechanismen axonaler Regeneration geben
Grund zur Hoffnung, dass in der Zukunft effektive
Kombinationstherapien für Querschnittsgelähmte entwickelt werden
können.