Urocortin-abhängige Effekte auf die Struktur und Funktion der Nebenniere in vivo

Urocortine (Ucn) gehören zur Familie des
Corticotropin-Releasing-Hormons und sind wichtige Modulatoren der
Stressantwort, der Angstkontrolle und der assoziierten
Erkrankungen, wie z. B. der Depression. Während Ucn1 mit gleicher
Affinität an den CRF1- und CRF2-Rezeptor bindet, sind Ucn2 und Ucn3
spezifische Liganden für den CRF2-Rezeptor. Zusätzlich zum
Zentralen Nervensystem sind Urocortine in verschiedenen peripheren
Organen exprimiert – so auch in der Nebenniere. Mit Hilfe sechs
verschiedener Knock-out Modelle, in denen Urocortine in
unterschiedlichen Kombinationen deletiert wurden, wurden
potentielle Urocortin-abhängige Effekte auf die Nebenniere der Maus
untersucht. Dabei wurde mit Hilfe von HE-Färbungen die Struktur,
mit Färbungen gegen PCNA als Proliferationsmarker die Zellteilungen
und mit RT-PCR die Expressionslevel wichtiger Schlüsselenzyme der
Steroidbiosynthese und der Katecholaminsynthese ermittelt. Während
in Single KO Mäusen nur geringe Effekte detektierbar waren, zeigten
sich in Double und Triple KO Mäuse im Vergleich zu Wildtyp Mäusen
ausgeprägte Änderungen der untersuchten Parameter, so dass eine
funktionelle Redundanz innerhalb der Urocortine vermutet werden
kann. Um die spezifische Wirkung einer organspezifischen
Überexpression von Ucn2 zu untersuchen, wurden Mäuse auf der Basis
des Cre-Lox-Systems gezüchtet, die abhängig vom Promotor des
Steroidogenic Factor 1-Gens (SF1), d. h. vor allem in der
Nebenniere und in den Gonaden, Ucn2 überexprimieren (Ucn2 OE Mäuse
mit dem Genotyp R26+/stopUcn2 SF1-Cre+/-). Zusätzlich zu den oben
genannten Messungen wurden Hormonkonzentrationen im Plasma unter
Basal-Bedingungen, nach einem ACTH-Stimulationstest und nach einem
Restraint-Stress-Test bestimmt. Es zeigte sich, dass die
Überexpression von Ucn2 mit einer erniedrigten Steroidbiosynthese
in der Nebenniere assoziiert ist. Zudem konnten
geschlechtsspezifische Unterschiede beobachtet werden – so zeigten
weibliche Ucn2 OE Mäuse vor allem Änderungen unter
Basal-Bedingungen und nach ACTH-Stimulation, wobei bei männlichen
Tieren nur nach Restraint-Stress eine reduzierte Stressantwort im
Vergleich zu den Kontrolltieren auftrat. Zusammenfassend kann aus
diesen in vivo Studien der Schluss gezogen werden, dass ein
intraadrenales Regulationssystem existiert, das durch die Balance
aller Urocortine und deren Rezeptoren geschlechtsspezifisch die
Struktur und Funktion der Nebenniere beeinflusst.