Therapeutische Neovaskularisation

Die Induktion eines vaskulären Wachstums und Remodelings stellt
einen vielversprechenden neuen Therapieansatz für Patienten mit
koronarer Herzerkrankung dar. Stickstoffmonoxid (NO) nimmt in der
Regulation des Blutflusses, in der Aufrechterhaltung der vaskulären
Homöostase sowie als second messenger für die Induktion einer
Arteriogenese und Angiogenese eine zentrale Rolle ein. Dank des
Systems der druckregulierten Retroinfusion steht daneben ein
komplikations- und nebenwirkungsarmes Verfahren zur Verfügung, das
eine selektive, homogene und effektive Applikation von
gefäßbildenden Faktoren im Myokard ermöglicht. In der vorliegenden
Arbeit wurde die retrograde Infusion von eNOS S1177D komplementärer
DNA (als konstitutiv aktive Mutante) in die anteriore Koronarvene
zur Induktion einer therapeutischen Revaskularisation im chronisch
ischämischen, hibernierenden Myokard untersucht. Mittels perkutaner
Implantation eines präparierten Koronarstents wurde zunächst eine
hochgradige Stenose im proximalen LAD-Segment der linken
Koronararterie herbeigeführt. Nach sieben Tagen wurde
angiographisch ein Restfluss dokumentiert, um eine langsame aber
stetige Abnahme der myokardialen Durchblutung bis zur vollständigen
Okklusion zu gewährleisten und die Induktion einer myokardialen
Hibernation mit reduzierter kontraktiler Funktion ohne
schwerwiegende Infarzierung des Gewebes sicherzustellen. Drei
Wochen später wurde den Tieren eNOS S1177D cDNA, eNOS S1177D und
L-NAME (unspezifischer NO-Inhibitor) oder eGFP cDNA als
Scheintransfektion retrograd in die anteriore Koronarvene
infundiert (n\,=\,6 pro Gruppe). Sowohl am Behandlungstag als auch
am Tag\,49 der Untersuchung (Versuchsende) wurden Parameter der
globalen Herzfunktion bestimmt. Zur Analyse der regionalen
myokardialen Perfusion dienten fluoreszierende Mikrosphären; die
Bestimmung der regionalen Myokardfunktion als subsegmentale
Segmentverkürzung gelang mit Hilfe der Sonomikrometrie. Für das
Kollateralenwachstum wurden postmortale Angiographien ausgewertet.
Darüber hinaus war zur Ermittlung der Expression von eNOS, des
regionalen Blutflusses und der Kapillardichte die Entnahme von
Gewebeproben aus dem linken Ventrikel erforderlich. In dieser
Untersuchung demonstrieren wir, dass die retrograde Applikation von
eNOS S1177D cDNA über die Überexpression von eNOS ein NO
vermitteltes Gefäßwachstum induziert, welches mit einer
gesteigerten myokardialen Perfusion einhergeht und schließlich zu
einer verbesserten kontraktilen Funktion im Zielgebiet führt. Die
zum Kontrollareal 2,3-fach gesteigerte Expression von eNOS geht
dabei über eine gesteigerte Bildung von NO respektive cGMP
(117,1\,\%\ der RCx-perfundierten Region) neben einer Proliferation
von Kapillaren (Angiogenese) insbesondere mit der Bildung von
kollateralisierenden Anastomosen (Arteriogenese) einher. Aus diesem
vaskulären Wachstum und Remodeling resultiert im Vergleich zur
Kontrollgruppe arealabhängig eine bis zu 2,2-fach gesteigerte
myokardiale Perfusion, wodurch sich die regionale Herzfunktion
(subsegmentale Segmentverkürzung) bei erhöhtem Sauerstoffbedarf von
7\.\%\ auf 41\,\%\ (Herzfrequenz von 120 Schägen pro Minute)
respektive 33\,\%\ (Herzfrequenz von 140 Schlägen pro Minute) des
normoxischen Myokards regeneriert.