Die Rolle von Single-Nukleotid-Polymorphismen im Gen der Interleukin-4-Rezeptor-alpha-Kette bei der Entstehung von Asthma bronchiale und atopischen Erkrankungen

Atopische Erkrankungen und Asthma bronchiale beeinträchtigen einen
Großteil der in den Industriestaaten lebenden Menschen und sind
weltweit verbreitet. Es ist zunehmend Konsens, dass die Entstehung
von Asthma bronchiale und atopischen Erkrankungen im Kontext einer
Interaktion zwischen determinierter, aber modulationsfähiger
genetischer Gegebenheit und Umweltbedingungen gesehen werden muss.
Dabei wird immer häufiger die Beobachtung gemacht, dass bestimmte
Zeitfenster in der immunologischen Reifung eines Individuums
Einfluss auf die Entstehung der Erkrankungen haben können. Daher
war die Untersuchung einer genetisch weitgehend homogenen, durch
politische Umstände jedoch im Kleinkindalter deutlich differenten
Umweltbedingungen ausgesetzten Population ein vielversprechender
Ansatz zur Klärung der Einflüsse von Genveränderungen im
Interleukin-4-Rezeptor-alpha-Gen und seiner unmittelbaren Liganden
auf die Entstehung von Allergie-bedingten Erkrankungen. Hierfür
wurde die DNS von 1120 Kindern der ISAAC-Studie aus Leipzig und
München auf drei vorbeschriebene Single-Nukleotid-Polymorphismen
genotypisiert, mit den Daten aus den Fragebogen korreliert und auf
ihre Assoziation mit den Erkrankungen Asthma bronchiale,
Heuschnupfen, atopische Dermatitis, positiver Haut-Prick-Test und
IgE-Spiegel getestet. Keiner der untersuchten SNPs war in dieser
Population mit Asthma, Heuschnupfen oder atopischer Dermatitis
assoziiert. Der extrazelluläre SNP IL-4Ra_A148G zeigte eine
tendenzielle Assoziation mit erhöhtem Gesamt-IgE der Studienkinder.
Bei weitgehend gleichen Allelfrequenzen wurden keine deutlichen
Unterschiede in der Erkrankungshäufigkeit gesehen, wenn nach den
Herkunftsorten stratifiziert wurde. Bei der Haplotypanalyse
innerhalb des IL-4Ra beeinflussten die kombinierten SNPs
IL-4Ra_A148G und A1652G die IgE-Spiegel der Population, jedoch
nicht stabil in allen drei eingesetzten Verfahren der Berechnung.
In der Haplotypanalyse mit vorbeschrieben SNPs des Liganden IL-13
konnte ein Risiko-Haplotyp für erhöhtes IgE, IL-4Ra+ IL-13_GAA,
identifiziert werden, welcher die additiven und multiplikativen
Erwartungen der Einzelassoziationen deutlich übersteigt. Dies macht
eine weitere Analyse dieses Haplotyps in funktionellen Studien
interessant. Die weiteren untersuchten Haplotypen mit den Genen von
IL-4 und dem intrazellulären Signalübermittler STAT6 konnten keine
signifikanten Ergebnisse erzielen, welche kritischen Betrachtungen
hinsichtlich der klinischen Plausibilität und der Limitationen der
Berechnungsmodi standhielten. Daher muss eine entscheidende Rolle
der untersuchten SNPs im IL-4Ra-Protein auf die getesteten
Phänotypen als unwahrscheinlich angesehen werden, wobei einzelne
tendenzielle Effekte auf den Serum-IgE-Spiegel insbesondere in der
Haplotypanalyse aufgrund der großen Studienpopulation
herausgearbeitet werden konnten. Ein modulierender Einfluss der
SNPs und der gebildeten Haplotypen in dieser Signalkaskade auf
IgE-vermittelte Erkrankungen kann als wahrscheinlich angesehen
werden, konnte jedoch in dieser Assoziationsstudie nicht
zweifelsfrei verifiziert werden. Im Rahmen eines „Risikopanels“ für
die Entwicklung eines hohen IgEs, beziehungsweise IgE-vermittelter
Erkrankungen sind die SNPs IL-4Ra_A148G und A1652G somit weiterhin
interessante Kandidaten.