Therapieversagen unter Einsatz des ersten HIV-Fusionsinhibitors, T-20

Für die Therapie der HIV-Infektion stehen verschiedene
Substanzklassen zur Verfügung. T-20 (Handelsname Fuzeon) ist ein
Fusionsinhibitor, der in seinem Aufbau einem Teil des Hüllproteins
von HIV-1 entspricht. Die Hülle von HIV-1 wird von mehreren
gp120-gp41-Komplexen durchsetzt, welche Trimere bilden und durch
nicht-kovalente Bindungen assoziiert sind. Die Ektodomäne von gp41
besteht aus vier wichtigen Strukturen: einem hydrophoben,
glycinreichen Fusionspeptid, einer N-terminalen stabartigen α-Helix
(Heptad repeat 1), einem Verbindungsstück mit cysteinreichem Loop
(zwischen HR1 und HR 2) und einer zweiten C-terminalen α-Helix
(Heptad repeat 2). Die Fusion wird u. a. durch
Konformationsänderungen im gp120-gp41-Komplex und innerhalb eines
gp41 ermöglicht. Als Inhibitor der räumlichen Umstrukturierung von
HIV-1-gp41 agiert T-20 durch spezifische extra-zelluläre Bindung an
gp41. Dadurch wird die Fusion zwischen viraler Zellmembran und
Zielzelle blockiert und das Eindringen der viralen RNA in die
Zielzelle verhindert. Die T-20-Resistenz wurde zunächst dem
GIV-Motiv im N-terminalen Teil von gp41 zugeschrieben. Auch
C-terminale Mutationen betreffend wurden resistenzsteigernde
Effekte beschrieben. Ziel dieser Arbeit war die Erforschung
C-terminaler Mutationen als Antwort auf N-terminale
Aminosäureänderungen und ihre Darstellung in einem Proteinmodell.
Entgegen den Erwartungen lagen die beobachteten Mutationen in HR2
oftmals den HR1-Mutationen nicht gegenüber, sondern waren häufig
sogar an der Außenseite der Helix lokalisiert. Neben Mutationen,
die auf intra-gp41-Ebene eine Rolle spielen, spricht dies für das
Vorhandensein von inter-gp41-Beziehungen.