Expression und Regulation einer neuen Signaltransduktionskaskade in exokrinen Azinuszellen

Die akute Pankreatitis beginnt in den exokrinen Azinuszellen des
Pankreas und wird durch verschiedene, bisher nicht vollständig
geklärte, intrazelluläre Vorgänge ausgelöst. Das Hormon
Cholezystokinin stimuliert Signaltransduktionskaskaden, welche über
eine Reorganisation des Aktinzytoskeletts zu einer akuten
Organentzündung führen. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob ein
über das Enzym RhoA vermittelter intrazellulärer Signalweg zu
Aktin-bindenden Proteinen im Pankreas diese Reaktion hervorruft und
durch Cholezystokinin reguliert werden kann. Die Ergebnisse der
vorliegenden Arbeit bringen den Nachweis der Existenz der im
Folgenden beschriebenen Signaltransduktionskaskade in exokrinen
Azinuszellen: RhoA führt über eine Aktivierung von ROCK II zu einer
Phosphorylierung der Zieluntereinheit MYPT1 der Myosinphosphatase
und somit zu einer Hemmung des Gesamtenzyms. Dadurch transloziert
die sowohl in der Zytosol- als auch in der Zytoskelettfraktion
vorkommende, unphosphorylierte Form MYPT1 vollständig ins Zytosol.
Die Myosinphosphatase führt zu einer Dephosphorylierung der MLC von
Myosin. Die fast vollständig in der Zytoskelettfraktion exprimierte
phosphorylierte Form pMLC transloziert im dephosphorylierten
Zustand ins Zytosol. Durch die Interaktion mit MYPT1 kann MLC zu
einer Aktinmyosinkontraktion und somit zu einer Reorganisation des
Aktinzytoskeletts führen. Über alternative Signalwege bewirkt RhoA
eine Aktivierung von mDia, welches mittels Profilin zu einer
Aktinpolymerisation führt. Über ROCK II wird eine Aktivierung der
LIMK durch RhoA vermittelt. Dadurch wird Cofilin vermehrt
phosphoryliert, wodurch die Depolymerisation der Aktinfilamente
gehemmt wird. Durch eine dosis- und zeitabhängige Stimulation mit
physiologischen und supraphysiologischen Dosierungen
Cholezystokinin wird der Signalweg über RhoA gehemmt. Dadurch kann
eine Kontraktion des Aktinzytoskeletts stattfinden und es zu einer
Fusion von Vesikeln und zu einer Inhibierung des regulären
Sekretionsmechanismus der Pankreaszellen kommen. Da die Hemmung von
Aktin-modulierenden Proteinen eine bedeutende Rolle bei der
Organfunktion und Entwicklung der akuten Pankreatitis spielt, trägt
diese Arbeit dazu bei, sowohl die physiologischen als auch die
pathophysiologischen Vorgänge innerhalb der Azinuszellen näher zu
charakterisieren. Dies könnte zu einem besseren Verständnis der
dieser Erkrankung zugrundeliegenden Mechanismen führen und somit
einen therapeutischen Ansatz bei der akuten Pankreatitis
darstellen.