Generierung und Screening von Oximbibliotheken zur Entwicklung neuer potenter und selektiver mGAT1-Inhibitoren

mGAT1 ist der im zentralen Nervensystem am weitesten verbreitete
GABA-Transporter. In der vorliegenden Dissertation wird ein
Screeningkonzept von Oximbibliotheken auf neue potente und
selektive mGAT1-Inhibitoren vorgestellt. Die Bibliotheken wurden
durch Umsetzung verschiedener Hydroxylaminderivate und jeweils
einer Aldehydbibliothek bestehend aus vier verschiedenen Aldehyden
unter geeigneten Bedingungen generiert. Diese eingestellten
Bibliotheken wurden nach Verdünnung mittels MS-Bindungsassays
gescreent und die potentesten Bibliotheken anschließend in
Dekonvolutionsexperimenten untersucht, um herauszufinden, welche
Oxime für die hohe Bindungsaffinität der Bibliothek gegenüber mGAT1
verantwortlich waren. Diese Oxime wurden nachsynthetisiert und
deren Bindungsaffinitäten und inhibitorischen Potenzen gegenüber
mGAT1 bestimmt. Auf diesem Weg konnte eine Serie neuer
mGAT1-Inhibitoren mit Binungsaffinitäten im niedrigen nanomolaren
Bereich ermittelt werden. Ein Oxim erzielte die höchste
inhibitorische Potenz, die für einen mGAT1-Inhibitor bisher in
einem GABA-Uptake-Assay ermittelt werden konnte.