Synthese von sialylierten Kohlenhydrat- und Glycopeptidepitopen des MUC1 mit deren fluorierten Analoga

Die Gegenwart von Kohlenhydraten in biologischen Systemen ist von
großer Bedeutung für eine Reihe von zellulären Zyklen, so z.B. die
Zell-Zell-Erkennung, die Regulation von Proteinaktivitäten oder die
Funktion von Kohlenhydraten als Liganden für die Zelladhäsion.
Ferner besitzen eine Reihe von mucinartigen O-Glycanen vielfältige
Funktionen in immunologischen Prozessen, welche mit
unterschiedlichsten Krankheitsbildern, wie z.B. der Karzinogenese
sowie Autoimmun- und Infektionskrankheiten einhergehen. Im
Besonderen nehmen viele mucinartige Glycane mit funktionellen
Oligosaccharidketten, einschließlich Sialinsäure-tragenden
Strukturen wie z.B. Glycophorin, Leukosialin (CD 43 oder auch
Sialophorin), Sialyl-Lewis x und Sialyl-Lewis a eine entscheidende
Rolle als Liganden in Zell-Zell-Erkennungsmechanismen bei
inflammatorischen Prozessen, T-Zell-Differenzierung und
Krebsmetastasierung ein. Jüngst wurde eine Reihe innovativer
Ansätze für die Immuntherapie von Krebs durch ein besseres
Verständnis der abweichenden Glycosylierungsmuster von
Glycoproteinen und Glycolipiden auf der Oberfläche von Krebszellen
entwickelt, wobei ein Schwerpunkt der Arbeiten auf der Herstellung
von kohlenhydrat-basierten Krebsvakzinen ruht. Vor diesem
Hintergrund beschäftigt sich die folgende Arbeit mit der Synthese
von Epitopen des Sialophorin (CD 43), einem bedeutenden
O-Glycan-enthaltenden Sialoglycoprotein, welches auf Leukozyten
exprimiert vorliegt und mit einer Reihe von Krankheitsbildern, wie
rheumatoider Arthritis, Leukämie, dem Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS)
und dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS), einhergeht. Der
Aufbau komplexer Hexasaccharid-tragender Glycokonjugate konnte
hierbei ausgehend von kommerziell erhältlichen Startmaterialien
erfolgen. Im Vordergrund stand dabei die Entwicklung eines
biomimetischen Synthesewegs, mit dessen Hilfe neben der natürlichen
Struktur auch eine Reihe fluorierter Sialophorin-Derivate mit
unterschiedlich fluorierten D-Galactose-Bausteinen in den beiden
Trisaccharid-Einheiten hergestellt werden können. Dabei sollten
sämtliche Glycosylaminosäuren mit einem zur Festphasensynthese
kompatiblen Schutzgruppenmuster ausgestattet vorliegen, um einen
Einbau in die N-terminale Partialsequenz des Glycoproteins
Sialophorin (CD 43) zu erlauben. Beginnend mit der Synthese der
unterschiedlich fluorierten D-Galactose-Derivate, der Glucosamin-
und der Sialinsäure-Bausteine sollten die regio- und stereoselektiv
notwendigen Di- und Trisaccharid-Bausteine chemisch verknüpft
werden. Zu diesem Zweck wurden literaturbekannte Königs-Knorr- und
Schmidt-Glycosylierungsreaktionen sowie stereoselektive
Sialylierungsreaktionen unter Ausnutzung des Nitrileffekts genutzt.
Ein weiterer Meilenstein war die regioselektive Glycosylierung der
beiden Trisaccharid-Bausteine zu den geschützten
Hexasaccharid-Threonin-Konjugaten, die damit für den Einbau in die
N-terminale Partialsequenz des Sialoglycoproteins Sialophorin zur
Verfügung stehen. Zudem wurden fluorierte sialylierte
Trisaccharid-Threonin-Konjugate in die tandem repeat-Sequenz des
epithelialen Mucins MUC1 eingebaut, die als potentielle Kandidaten
neuer Antitumorvakzine eingesetzt werden können.