Posttranslationale Modifikation des Retinoblastoma Tumorsuppressors mit dem Ubiquitin-ähnlichen SUMO Protein

Abläufe in der Zelle eines multizellulären Organismus im Rahmen des
Zellzyklus oder beim Vorgang der Differenzierung unterliegen
strengen Kontrollmechanismen. Ein prominentes Regulationsprotein
dieser Mechanismen ist der Retinoblastoma Tumorsuppressor (pRB). Im
Zellzyklus liegt die Hauptfunktion pRBs in der Kontrolle des
Übergangs von der G1- in die S-Phase. In der aktiven,
nichtphosphorylierten Form reprimiert pRB die Expression von
S-Phase Genen durch Inaktivierung des Transkriptionsfaktors E2F.
Cyclin-abhängige Kinasen überführen pRB in eine mehrfach
phosphorylierte, inaktive Form, wodurch die S-Phase eingeleitet
wird. Im Gegensatz dazu übt pRB bei Differenzierungsvorgängen aber
auch koaktivierende Funktionen aus und wird im Rahmen dieser
Prozesse acetyliert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt
werden, dass pRB nicht nur phosphoryliert und acetyliert wird,
sondern darüber hinaus durch den small ubiquitin-like modifier
(SUMO) modifiziert wird. Aktives pRB stellt das bevorzugte Substrat
dieser Modifikation dar. Das Akzeptorlysin 720 ist konserviert und
liegt in einer für die pRB-Funktion entscheidenden Domäne, der
sogenannten pocket B Region. Zusammen mit der pocket A Region
bildet sie die pocket Domäne, deren strukturelle Integrität sowohl
für die Tumorsuppressorfunktion pRBs als auch für die Modifikation
durch SUMO essenziell ist. An die pocket B Region binden neben
zellulären Regulationsproteinen des Zellzyklus und der
Differenzierung auch virale Onkoproteine, die pRB inaktivieren und
dadurch für die Transformation einer Zelle verantwortlich sind.
Diese viralen Onkoproteine und bestimmte zelluläre Proteine
inhibieren die SUMO-Modifikation pRBs. Umgekehrt steigt die
SUMOylierung von pRB an, wenn mutierte pRB-Versionen eingesetzt
werden, die keine viralen oder zellulären Proteine mehr über die
pocket B Region binden können. Eine Version von pRB, bei der das
Lysin 720 zu Arginin ausgetauscht wurde und die somit nicht mehr
SUMOyliert werden kann, besitzt ein stärkeres Repressionspotenzial
auf die E2F-abhängige Genexpression, wie Reportergenversuche
zeigten. Die SUMOylierung vermindert also pRBs Potenzial zur
E2F-Reprimierung. Möglicherweise wird durch die SUMO-Modifikation
von pRB die Zusammensetzung der Bindungspartner an der wichtigen
pocket B Region moduliert.