Funktion von CDC48 und Ubiquitin-bindenden Faktoren im proteasomalen Abbau
Beschreibung
vor 19 Jahren
In eukaryontischen Zellen wird eine Vielzahl von Proteinen nach
einer Modifikation mit Ubiquitin durch spezielle
Substrat-Rezeptoren zum 26S Proteasom transportiert. Die AAA-ATPase
CDC48, deren Kofaktoren und andere Ubiquitin-bindende Faktoren
scheinen in diesen Prozess involviert zu sein. Die genaue Funktion
von CDC48 und das Zusammenspiel der Faktoren in
Degradationsprozessen sind jedoch nur unzureichend aufgeklärt. In
dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass die Faktoren der
Substrat- Rekrutierung, der Multiubiquitylierung und der
Substratweitergabe zum Proteasom physikalisch interagieren und ein
Netzwerk bilden, welches Substrate gezielt zum Proteasom leitet.
CDC48 spielt in diesem Abbauweg eine zentrale Rolle, da es mit
Hilfe der Kofaktoren UFD1/NPL4 in der Erkennung und Übertragung des
Substrats auf das E4-Enzym UFD2 wirkt. Weiterhin wird durch CDC48
eine Termination der Ubiquitylierung erreicht, die einer exzessiven
Bildung nicht-linearer Ubiquitinketten entgegenwirkt und so den
Degradationsprozess optimiert. Die Multiubiquitylierung durch UFD2
ist über die Rezeptorproteine RAD23 und DSK2 mit dem Proteasom
gekoppelt. Die Weiterleitung des Substrats zum Proteasom erfolgt in
einem konzertierten Mechanismus, der über ternäre Komplexe aus
RAD23, UFD2 und CDC48 bzw. durch Assoziation der beteiligten
Ubiquitin-bindenden Faktoren am Proteasom erfolgt. Das in Gegenwart
von CDC48 durch UFD2 ubiquitylierte Substrat kann über die
UBA-Domänen der Rezeptoren RAD23 und DSK2 spezifisch gebunden und
zum Proteasom übertragen werden. In vivo kontrolliert der
dargestellte Abbauweg die Inaktivierung des Transkriptionsfaktors
SPT23, welcher massgeblich über diesen UFD2-abhängigen Abbauweg
degradiert wird. Zudem scheint SPT23 über einen parallelen
Degradationsweg mittels des Proteins RPN10 abgebaut zu werden. Die
Proteolyse von missgefalteten Proteinen des Endoplasmatischen
Retikulums (ERAD) erfolgt ebenfalls über den hier dargestellten
Abbauweg.
einer Modifikation mit Ubiquitin durch spezielle
Substrat-Rezeptoren zum 26S Proteasom transportiert. Die AAA-ATPase
CDC48, deren Kofaktoren und andere Ubiquitin-bindende Faktoren
scheinen in diesen Prozess involviert zu sein. Die genaue Funktion
von CDC48 und das Zusammenspiel der Faktoren in
Degradationsprozessen sind jedoch nur unzureichend aufgeklärt. In
dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass die Faktoren der
Substrat- Rekrutierung, der Multiubiquitylierung und der
Substratweitergabe zum Proteasom physikalisch interagieren und ein
Netzwerk bilden, welches Substrate gezielt zum Proteasom leitet.
CDC48 spielt in diesem Abbauweg eine zentrale Rolle, da es mit
Hilfe der Kofaktoren UFD1/NPL4 in der Erkennung und Übertragung des
Substrats auf das E4-Enzym UFD2 wirkt. Weiterhin wird durch CDC48
eine Termination der Ubiquitylierung erreicht, die einer exzessiven
Bildung nicht-linearer Ubiquitinketten entgegenwirkt und so den
Degradationsprozess optimiert. Die Multiubiquitylierung durch UFD2
ist über die Rezeptorproteine RAD23 und DSK2 mit dem Proteasom
gekoppelt. Die Weiterleitung des Substrats zum Proteasom erfolgt in
einem konzertierten Mechanismus, der über ternäre Komplexe aus
RAD23, UFD2 und CDC48 bzw. durch Assoziation der beteiligten
Ubiquitin-bindenden Faktoren am Proteasom erfolgt. Das in Gegenwart
von CDC48 durch UFD2 ubiquitylierte Substrat kann über die
UBA-Domänen der Rezeptoren RAD23 und DSK2 spezifisch gebunden und
zum Proteasom übertragen werden. In vivo kontrolliert der
dargestellte Abbauweg die Inaktivierung des Transkriptionsfaktors
SPT23, welcher massgeblich über diesen UFD2-abhängigen Abbauweg
degradiert wird. Zudem scheint SPT23 über einen parallelen
Degradationsweg mittels des Proteins RPN10 abgebaut zu werden. Die
Proteolyse von missgefalteten Proteinen des Endoplasmatischen
Retikulums (ERAD) erfolgt ebenfalls über den hier dargestellten
Abbauweg.
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