Untersuchungen zum Startprozess der thrombusassoziierten Fibrinbildung im Mausmodell

Akute Koronarerkrankungen stellen direkte Folgen arterieller
Thrombosen dar und bilden die Haupttodesursache in den
Industrienationen. Einige der molekularen Mechanismen der
Pathogenese von arteriellen Thrombosen wurden in den letzten Jahren
unter in vitro Bedingungen charakterisiert. Ihre Relevanz im
intakten Organismus wird erst durch die Analyse der arteriellen
Thrombogenese in vivo ersichtlich. Die bislang etablierten
Tiermodelle der Thrombose/Hämostase reflektieren wahrscheinlich nur
einen geringen Anteil der bei Patienten mit thrombotischen
Erkrankungen beobachteten Veränderungen. Ein Ziel dieser Arbeit
bestand daher darin, neue krankheitsrelevante Mausmodelle der
Thrombose/Hämostase zu etablieren. Mittels chemischer Mutagenese
wurden in Mäusen zufällig über das gesamte Genom verteilte
Mutationen induziert und die Fibrinbildung in den Nachkommen
geprüft. Ausgehend von phänotypisch auffälligen Tieren konnten
mehrere, über Generationen hinweg stabile Mauslinien mit
Blutgerinnungsstörungen gezüchtet werden. In einem weiteren Teil
der Arbeit wurde mittels eines arteriellen Thrombosemodelles in der
Maus erstmals die Bedeutung von Serinproteasen der neutrophilen
Granulozyten für die Thrombusbildung nachgewiesen.
Intravitalmikroskopische Untersuchungen in GECGdefizienten Tieren
identifizierten diese Serinproteasen als entscheidende Mediatoren
für eine stabile Thrombusbildung. Dabei wurde die proteolytische
Inaktivierung von TFPI, des Inhibitors des Gerinnungsstartes, durch
die Serinproteasen als zugrunde liegender Mechanismus ermittelt.
Desweiteren konnte ein zentraler neuer Mechanismus der initialen
Gerinnungsaktivierung etabliert werden. Nach endothelialer
Schädigung wurde eine massive Freisetzung der Thiol- Isomerase PDI
beobachtet, die über die Aktivierung des zentralen
gerinnungsstartenden Proteins TF die Fibrinbildung in vivo
induzierte. Demzufolge bewirkte die Inhibition der endogenen
PDI-Aktivität eine Verminderung der TF-abhängigen Fibrinbildung.
Untersuchungen mit TF-positiven Mikropartikeln zeigten, dass PDI
intravasalen TF über einen redoxabhängigen Mechanismus aktiviert.
Die in der vorliegenden Arbeit aufgedeckten Regulierungsmechanismen
der Fibrinbildung in vivo tragen zum Verständnis der komplexen
Pathologie der arteriellen Thrombogenese im Menschen bei und weisen
daher neue Perspektiven für therapeutische Ansätze auf.