Das Grin-1-Gen in der Schizophrenie

Die Schizophrenie ist eine der schwerwiegendsten psychiatrischen
Erkrankungen verbunden mit massiven Auswirkungen auf die
Lebensqualität, die Erlebnisfähigkeit und die Leistungsfähigkeit
der Betroffenen. Die Erkrankung weist eine Prävalenz von 0,5-1%
auf, und ist in allen Ethnitäten und Kulturen anzutreffen. Die
genaue Ätiologie der Schizophrenie ist noch immer ungeklärt. Nach
dem derzeitigen Wissensstand wird eine Beteiligung mehrerer Gene
und deren Interaktion mit Umweltfaktoren angenommen. Mit Hilfe von
Kopplungsanalysen und Assoziationsstudien konnten bisher zahlreiche
Kandidatengene identifiziert werden. Das in der vorliegenden Arbeit
untersuchte Grin1-Gen ist ein funktionelles Kandidatengen,
lokalisiert auf Chromosom 9q34.3, das in mehreren
Assoziationstudien als Risikogen für Schizophrenie identifiziert
wurde. Dieses Gen codiert für die essentielle NR1-Untereinheit des
NMDA-Rezeptors. Dieser ist zentraler Bestandteil des glutamatergen
Systems und beteiligt an der neuronalen Entwicklung, der
Neuroplastizität und neurotoxischen Vorgängen. In zahlreichen
Studien konnte demonstriert werden, dass eine pharmakologisch
induzierte NMDA Rezeptor Hypofunktion mittels nicht-kompetitiver
Antagonisten wie PCP oder MK-801 sowohl die Positiv- als auch die
Negativsymptomatik der Schizophrenie hervorrufen kann. Im Thalamus,
im Kortex und zahlreichen anderen Strukturen des ZNS konnten
außerdem bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu Kontrollen
veränderte Konzentrationen der verschiedenen Untereinheiten des
NMDA Rezeptors beobachtet werden. Diese Befunde weisen darauf hin,
dass das Grin1-Gen an der Pathologie der Schizophrenie beteiligt
sein könnte. In der vorliegenden Arbeit wurden 2
Basenaustauschpolymorphismen innerhalb des Grin1-Gens in einer
Fall-Kontroll-Assoziationsstudie auf eine Assoziation mit der
Erkrankung hin untersucht. Für den SNP -855 G/C der 5`UTR liegen
bereits 2 positive Assoziationsergebnisse vor. Auch scheint dieser
Einzelmarker über eine Veränderung der Konsensussequenz des
Trankriptionsfaktors NF-kappa-B einen Einfluss auf die Expression
der NR1-Untereinheit auszuüben (Begni et al. 2003). Der andere
untersuchte SNP 17438G/A ist im Exon 7 des Grin1-Gens lokalisiert.
In der vorliegenden Arbeit konnte keine Assoziation zwischen den
untersuchten Polymorphismen des Grin1-Gens mit der Diagnose
Schizophrenie ermittelt werden. Die zweifelsfreie Klärung einer
Beteiligung des Grin1-Gens an der Pathogenese der Schizophrenie
bedarf weiterer unabhängiger Studien. In zukünftigen Untersuchungen
muss darauf geachtet werden, eine möglichst große Anzahl an
Polymorphismen über das gesamte Gen hinweg zu untersuchen. Auch
deuten erste Ergebnisse von Gen-Gen-Interaktionsstudien darauf hin,
dass die einzelnen Kandidatengene nicht miteinander konkurrieren,
sondern eher ein Zusammenspiel derselben besteht (Qin et al. 2005).