Die Rolle von Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) bei der malignen Transformation

Um die Funktion von MIF als Tautomerase auf genetischer Basis zu
analysieren, untersuchten wir die MIFpg Maus, welche durch
Punktmutation von Prolin1 zu Glycin einen Komplettverlust der
enzymatischen Aktivität von MIF aufweist. Der Phänotyp der
MIF-Defizienz in Fibroblasten besteht in verstärkter
Kontaktinhibition, einem Defekt bei der malignen Transformation. Um
die These über MIF als Enzym zu testen, untersuchten wir
Fibroblasten von P1G-mutanten Mäusen. Laut unseren in vivo Analysen
besitzen mutierte MIFpg-MEFs keine enzymatische Aktivität mehr. Die
MIFpg-Maus, welche ein Mutation des Prolin1 aufweist, jener
Aminosäure, welche als katalytische Basis der Isomeraseaktivität
gilt, zeigte, dass MIFpg-Fibroblasten zwar einen Verlust der
enzymatischen Aktivität als Isomerase, jedoch keine Defekte in der
Ras-vermittelten Transformation aufwiesen. Daraus folgernd beruht
die biologische Aktivität von MIF nicht auf dessen
Isomeraseaktivität. Die p53-/- Mäuse entwickelten früh Tumore,
meist Lymphome und Osteosarkome, mit einer daraus resultierenden
frühen Letalität der adulten Maus. Die meisten Effekte von MIF
scheinen durch p53 vermittelt zu werden, denn in Mäusen, welche
sowohl für MIF als auch für p53 defizient sind, verschwindet der in
MIFko-Mäusen beobachtete Phänotyp der verzögerten Tumorentstehung.
Auch der in unseren Experimenten fehlende Unterschied in der
Überlebenszeit von DKO im Vergleich zu p53-/- MIFflox/flox Mäusen,
unterstützt die Annahme, dass die meisten Effekte von MIF in der
Tumorgenese in vivo über p53 stattfinden. Unsere Ergebnisse lassen
darauf schließen, dass die tumorregulierende Aktivität von MIF im
Wesentlichen über Regulation der p53-Aktivität durch MIF auf dem
C57Bl/6 Hintergrund erklärt ist. Zudem zeigen wir, dass diese
Aktivität nicht durch die enzymatische Aktivität von MIF als
Tautomerase erklärt ist.