Immungenetische Untersuchungen zur Assoziation des Einzelnukleotidpolymorphismus -670 A/G im Promotor des Rezeptorgens Fas/CD95 und Lupus erythematodes

Die Krankheitsentität Lupus erythematodes in ihren verschiedenen
Unterformen beschreibt eine autoimmunologische Systemerkrankung der
Haut und des Gefäßbindegewebes. Für ihre Ätiopathogenese scheinen
bestimmte Umweltfaktoren wie Infektionen, Medikamente, Chemikalien
oder UV-Strahlung verantwortlich zu sein, die im Zusammenspiel mit
einer gleichzeitig vorhandenen genetischen Disposition eine
Veränderung in der Regulation der Immunantwort bewirken. Die daraus
resultierende Störung der Selbst- und Fremderkennung äußert sich in
einer überschießenden Produktion von Autoantikörpern,
nicht-organspezifischen Komplementbindungsreaktionen und einer
verminderten zellulären Immunität. Endgültig sind die
Entstehungsmechanismen, die letztlich zu einem Verlust der
Selbsttoleranz führen, in ihrer Komplexität bisher nicht
aufgeklärt. Für die genetische Prädisposition zur Entwicklung einer
Autoimmunreaktion scheinen verschiedene Kandidatengene von
besonderer Bedeutung zu sein. Um die Vermutung zu bestätigen, dass
eine Fehlfunktion der Apoptose maßgeblich an der Ätiopathogenese
des Lupus erythematodes beteiligt ist, versucht die aktuelle
Forschung, einen direkten Zusammenhang der Apoptose-induzierenden
Gene, wie Fas, FasL, bcl-2 und DNAse1 mit einer gesteigerten
Suszeptibilität für Autoimmunerkrankungen nachzuweisen. Inwieweit
immungenetische Variationen auf Einzelnukleotidebene die
unterschiedlichen Ausprägungsformen einer Autoimmunreaktion
beeinflussen können und sich im klinischen Bild einer Erkrankung
widerspiegeln, ist dabei von besonderem Interesse. Ziel dieser
Arbeit war, aus der Untersuchung eines funktionellen
Einzelnukleotidpolymorphismus in der Promotorregion des Gens für
den Fas-Rezeptor abzuleiten, ob eine Assoziation zwischen dem
programmierten Zelltod und der Krankheit Lupus erythematodes in
ihren Subtypen besteht. Die Suche nach Hinweisen auf einen
Zusammenhang mit einer gesteigerten Lichtempfindlichkeit sowie
einem bestimmten Autoantikörperprofil im Serum sollte dabei im
Mittelpunkt stehen. Der Bildung von Autoantikörpern beim Lupus
erythematodes scheint ein vermehrter Anfall von zirkulierenden
Zellkernantigenen durch vermehrten Zelluntergang durch Apoptose
sowie eine ungenügende Beseitigung des apoptotischen Zellmaterials
durch Phagozyten zu Grunde zu liegen. Auch die Entwicklung einer
gesteigerten Lichtempfindlichkeit ist über diesen Mechanismus zu
verstehen. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen einen direkten
Zusammenhang der Erkrankung Lupus erythematodes mit dem
A-homozygoten Genotyp im untersuchten
Fas-Gen-Promotor-Einzelnukleotidpolymorphismus vermuten. Bei
genauerer Differenzierung des Patienten-kollektivs nach den
einzelnen Lupussubtypen zeigte sich, dass diese Assoziation sich im
Besonderen auf den systemischen Lupus erythematodes bezieht.
Dadurch wird die Annahme bekräftigt, dass der programmierte Zelltod
maßgeblich zur Induktion einer Autoantikörperproduktion beiträgt,
die gerade bei der systemischen Form des Lupus erythematodes das
klinische Ausmaß bestimmt. Unabhängig von der jeweiligen
Lupuserkrankungsform ergab diese Arbeit weiterhin ein signifikant
gehäuftes Vorkommen des Genotyps AA bei Patienten mit einem
positiven Ro-Autoantikörpertiter. Dadurch wird ein direkter
Zusammenhang zwischen der Bildung von Autoantikörpern gegen
Ro-Ribonukleoproteine und der A-Homozygotie des untersuchten
Fas-Gen-Promotor-Einzelnukleotidpolymorphismus wahrscheinlich. Eine
mögliche Assoziation zwischen dem programmierten Zelltod und einer
gesteigerten Lichtempfindlichkeit bei Patienten mit Lupus
erythematodes kann in dieser Arbeit nicht bestätigt werden. Es
bleibt weiteren Studien in der Zukunft überlassen, diese Ergebnisse
durch Untersuchung eines deutlich größeren Patientenkollektivs zu
relativieren und neue Ansatzpunkte zur vollständigen Aufklärung der
Ätiopathogenese der Autoimmunreaktion bei Lupus erythematodes zu
finden.