Induktion von Wachstumsarrest und Apoptose in leukämischen Zelllinien durch selektive Inhibition der mutierten Rezeptortyrosinkinase FLT3
Beschreibung
vor 16 Jahren
Bei etwa 30 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML)
können aktivierende Mutationen der Rezeptortyrosinkinase FLT3
gefunden werden. Damit ist FLT3 eines der am häufigsten mutierten
Gene in der AML. Die Mutationen treten in zwei Regionen des
FLT3-Rezeptors auf: Längenmutationen (FLT3-LM) in der
juxtamembranösen Region (24 %) und Punktmutationen der
Aktivationsschleife der zweiten Tyrosinkinasedomäne
(FLT3-TKD-Mutationen; 7 %). FLT3-Mutationen verleihen Ba/F3-Zellen
Unabhängigkeit von Interleukin-3. In einem
Knochenmarktransplantationsmodell der Maus erzeugen FLT3-LM ein
myeloproliferatives Syndrom und in Zusammenwirken mit PML-RARα eine
akute Promyelozytenleukämie. Darüber hinaus scheint das Auftreten
von FLT3-LM bei Patienten mit einer schlechteren Prognose
assoziiert zu sein. In dieser Arbeit wurden AML-Zelllinien und
durch FLT3-Mutationen transformierte Ba/F3-Zellen mit dem
kleinmolekularen PTK-Inhibitor SU5614 behandelt. SU5614 induziert
selektiv Wachstumsarrest, Zellzyklusarrest und Apoptose in
Ba/F3-Zellen und leukämischen Zelllinien, die FLT3-Mutationen
tragen. Darüber hinaus hebt SU5614 die antiapoptotische und
wachstumsfördernde Wirkung von FLT3-Ligand (FL) in FL-abhängigen
Zellen auf. In Zelllinien, die keinen aktivierten FLT3-Rezeptor
tragen, zeigte die Substanz keine zytotoxische Wirkung. Auf
biochemischer Ebene hemmt SU5614 die Hyperphosphorylierung des
FLT3-Rezeptors und seiner Downstream-Targets STAT3, STAT5 und MAPK,
sowie die Expression der STAT5-Zielgene BCL-XL und p21. Es konnte
somit demonstriert werden, dass das Indolinonderivat SU5614 ein
potenter Hemmstoff von mutiertem FLT3 und Wildtyp-FLT3 ist. Des
Weiteren konnte gezeigt werden, dass Zelllinien leukämischen
Ursprungs, die endogen FLT3-Mutationen exprimieren, selektiv
empfindlich gegenüber SU5614 sind. Diese selektive und potente
Zytotoxizität von FLT3-Inhibitoren impliziert den klinischen
Einsatz solcher Inhibitoren als zusätzliche molekulare
Therapiemöglichkeit bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie
und FLT3-Mutationen.
können aktivierende Mutationen der Rezeptortyrosinkinase FLT3
gefunden werden. Damit ist FLT3 eines der am häufigsten mutierten
Gene in der AML. Die Mutationen treten in zwei Regionen des
FLT3-Rezeptors auf: Längenmutationen (FLT3-LM) in der
juxtamembranösen Region (24 %) und Punktmutationen der
Aktivationsschleife der zweiten Tyrosinkinasedomäne
(FLT3-TKD-Mutationen; 7 %). FLT3-Mutationen verleihen Ba/F3-Zellen
Unabhängigkeit von Interleukin-3. In einem
Knochenmarktransplantationsmodell der Maus erzeugen FLT3-LM ein
myeloproliferatives Syndrom und in Zusammenwirken mit PML-RARα eine
akute Promyelozytenleukämie. Darüber hinaus scheint das Auftreten
von FLT3-LM bei Patienten mit einer schlechteren Prognose
assoziiert zu sein. In dieser Arbeit wurden AML-Zelllinien und
durch FLT3-Mutationen transformierte Ba/F3-Zellen mit dem
kleinmolekularen PTK-Inhibitor SU5614 behandelt. SU5614 induziert
selektiv Wachstumsarrest, Zellzyklusarrest und Apoptose in
Ba/F3-Zellen und leukämischen Zelllinien, die FLT3-Mutationen
tragen. Darüber hinaus hebt SU5614 die antiapoptotische und
wachstumsfördernde Wirkung von FLT3-Ligand (FL) in FL-abhängigen
Zellen auf. In Zelllinien, die keinen aktivierten FLT3-Rezeptor
tragen, zeigte die Substanz keine zytotoxische Wirkung. Auf
biochemischer Ebene hemmt SU5614 die Hyperphosphorylierung des
FLT3-Rezeptors und seiner Downstream-Targets STAT3, STAT5 und MAPK,
sowie die Expression der STAT5-Zielgene BCL-XL und p21. Es konnte
somit demonstriert werden, dass das Indolinonderivat SU5614 ein
potenter Hemmstoff von mutiertem FLT3 und Wildtyp-FLT3 ist. Des
Weiteren konnte gezeigt werden, dass Zelllinien leukämischen
Ursprungs, die endogen FLT3-Mutationen exprimieren, selektiv
empfindlich gegenüber SU5614 sind. Diese selektive und potente
Zytotoxizität von FLT3-Inhibitoren impliziert den klinischen
Einsatz solcher Inhibitoren als zusätzliche molekulare
Therapiemöglichkeit bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie
und FLT3-Mutationen.
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