Untersuchung von Topiramat, Rimonabant, Orlistat und neuer Forschungschemikalien in verschiedenen Fettsuchtmodellen an Ratten

Übergewicht hat in den letzten Jahrzehnten weltweit epidemischen
Charakter erreicht. In Europa sind bereits 43% der erwachsenen
Bevölkerung übergewichtig und 17% fettleibig. Die Adipositas ist
eine multifaktorielle Erkrankung und führt über ein erhöhtes Risiko
für Diabetes, Krebs oder Herz-Kreislauferkrankungen bis hin zu
einer deutlichen Herabsetzung der Lebenserwartung. Durch das
Versagen konventioneller Therapien wie Diät oder Sport, treten
medikamentöse Behandlungsmethoden immer mehr in den Vordergrund.
Bisher sind zwei Kategorien etabliert, die Appetitzügler und die
Lipasehemmer. Zahlreiche Studien erforschen neuerdings
Therapiekonzepte zum Angriff an spezifischen Rezeptoren und
Veränderungen des Fett- und Energiestoffwechsels auf molekularer
Ebene. Diese Arbeit beschäftigte sich mit der Entwicklung neuer
Arzneimittel zur Behandlung von Adipositas in verschiedenen
Fettsuchtmodellen an Ratten. Alle Studien begannen mit
Vorversuchszeiten von 1-2 Wochen zur Stabilisierung des täglichen
Körpergewichtzuwachses, der Futter- und der Wasseraufnahme. Die
Tiere erhielten in allen Versuchen eine zucker- und fettreiche
Diät, deren Zusammensetzung sich an Ernährungsgewohnheiten in
westlichen Industrieländern orientierte (Western Diet). Wasser
wurde ad libitum bereitgestellt und die Aufnahme täglich bestimmt.
Das gleich galt mit Ausnahme von Versuch 1 auch für das Futter. Am
letzten Tag der Experimente erfolgten Blutabnahmen an den zuvor
nüchtern gesetzten Ratten. Unmittelbar danach wurden die Tiere in
einer CO2-Kammer getötet, die Kadaver einzeln in Gefrierbeutel
verpackt und anschließend zusammen mit den Blutproben bis zur
weiteren Aufarbeitung gruppenweise bei -20 °C eingefroren. Versuch
1: In Versuch 1 wurde an männlichen Wistarratten eine mögliche
Wirkungsverstärkung des selektiven CB1-Antagonisten SLV319 in
Kombination mit dem Lipasehemmer Orlistat (Xenical), auf
Körpergewichtsentwicklung, Futter- und Wasseraufnahme, Blutwerte
und Zusammensetzung der Tierkörper untersucht. Die Tiere wurden
über einen Zeitraum von 4 Wochen einmal täglich mit Vehikel 1 (CMC)
oder SLV319 (3 oder 10 mg/kg KG) geschlündelt, und zweimal täglich
mit Vehikel 2 (Labrasol) oder Orlistat 50 mg/kg KG. Jeweils nach
Gabe von entweder Labrasol oder Orlistat erhielten die Ratten für
genau 2,5 Stunden Futter ad libitum. Das Körpergewicht der Tiere
war in allen Gruppen im Vergleich zur Kontrolle vermindert: Bei
Einzelbehandlung mit SLV319-3 um 50%, mit SLV319-10 um 42% und mit
Orlistat um 52%, bei der Kombination tendenziell aber nicht
signifikant stärker durch SLV319-3+Orlistat um 76% und durch
SLV319-10+Orlistat um 59%. Die Futteraufnahme in Relation zum
Körpergewicht wurde im Vergleich zur Kontrolle durch die niedrige
und die hohe SLV319-Dosis um 8 bzw. 10% vermindert und durch
Orlistat um 18% erhöht. In der Kombination erhöhte sich
Futteraufnahme ebenfalls um 11% bzw. 13%. Zusätzlich erniedrigte
sowohl SLV319 als auch Orlistat die Triglyzeride, NEFA-Level, das
freie Cholesterin, und hatte einen positiven Effekt auf die
HDL-Werte im Serum. SLV319 erniedrigte die Insulinspiegel und
verbesserte die Insulinsensitivität. In der Carcass-Analyse konnte
in allen Gruppen der Körpergewichtsverlust überproportional auf
eine Verminderung an Körperfett zurückgeführt werden. SLV319 hat
somit ein mögliches Potenzial für die Therapie der Fettleibigkeit,
die durch Kombination mit Orlistat noch verstärkt werden könnte.
Versuch 2: Die vorliegende Studie erforscht die Auswirkungen von
SLV335, einem neuen Carboanhydrasehemmer, auf Körpergewicht,
Futter-, Wasseraufnahme und Blutwerte bei weiblichen Wistarratten
im Vergleich zu Topiramat. Die Tiere wurden über einen Zeitraum von
4 Wochen zweimal täglich mit Vehikel, SLV335 oder Topiramat
geschlündelt. Die Tagesdosen von jeweils 30, 60 oder 100 mg/kg KG
wurden zu einem Drittel am Morgen und zu zwei Dritteln am Abend
verabreicht. Sowohl SLV335 als auch Topiramat erniedrigten
signifikant und dosisabhängig das Körpergewicht der Tiere im
Vergleich zur Kontrolle: Bei den drei SLV335-Dosen um 18%, 52% und
85%, bei Topiramat um 38%, 40% und 58%. Auch die Futteraufnahme
relativ zum Körpergewicht reduzierte sich, aber nur bei SLV335 um
9%, 15% und 23%, bei allen Topiramat-behandelten Ratten um 11-13%.
Topiramat und SLV335 führten unabhängig von der Dosis zu einer
Steigerung der Wasseraufnahme, die sich aber nur bei Topiramat
signifikant von der Kontrolle unterschied. Weder Topiramat noch
SLV335 zeigten signifikante Änderungen der Blutwerte, doch
erniedrigten sie leicht die Triglyzeride und NEFA-Werte im Serum.
Der CA-Inhibitor SLV335 hatte einen stark gewichtsreduzierenden
Effekt. Somit könnte die Hemmung spezifischer Carboanhydrasen ein
Mechanismus für Gewichtsverlust sein, und SLV335 ein
therapeutisches Potenzial in der Behandlung der Adipositas
besitzen. Versuch 3: In diesem Versuch wurden zwei
CB1-Antagonisten, das bereits im Handel befindliche Rimonabant
(Acomplia) und die Prüfsubstanz SLV330 in ihren Wirkungen auf
Köpergewicht, Futter-, Wasseraufnahme und die Blutwerte bei
männlichen Wistarratten verglichen. Die Tiere wurden einmal täglich
2 Wochen lang entweder mit CMC-PEG-Vehikel oder mit 3 oder 10 mg/kg
KG SLV330 bzw. Rimonabant i.p. gespritzt. Sowohl SLV330 als auch
Rimonabant erniedrigten das Körpergewicht der Ratten im Vergleich
zu Kontrolle: Bei der niedrigen und hohen Dosis von SLV330 um 25%
und 70%, bei Rimonabant um 37 und 60%. Die Futter- und
Wasseraufnahme wurde in allen Gruppen ebenfalls dosisabhängig
erniedrigt. Beide Substanzen erniedrigten die Triglyzeride, NEFA
und freies Cholesterin im Serum. Lediglich die hohe Rimonabantdosis
erhöhte das HDL, verbesserte die Insulinsensitivität und
erniedrigte die Insulinspiegel im Serum. Diese Ergebnisse zeigen,
dass SLV330 durchaus Potenzial für die Therapie der Adipositas
besitzt. Intraperitoneal verabreicht zeigt es vergleichbare
Ergebnisse zu Rimonabant. Versuch 4: Die dosisabhängige Wirkung von
Topiramat auf Körpergewicht, Futter-, Wasseraufnahme, Blutwerte und
Zusammensetzung der Tierkörper wurde an männlichen Zucker-Ratten
untersucht, die erstmals mit einer fettreichen „Western Diet“
gefüttert wurden. Die Tiere wurden zweimal täglich über einen
Zeitraum von 4 Wochen entweder mit CMC-PEG-Vehikel oder Topiramat
(30 oder 100 mg/kg KG) geschlündelt. Das Körpergewicht der Tiere
verminderte sich je in der niedrigen und hohen Topiramatdosis im
Vergleich zur Kontrolle um 10% bzw. 32%. Auch die Futteraufnahme
wurde dosisabhängig unterdrückt. Die Wasseraufnahme steigerte sich
dagegen bei der niedrigeren Dosis stärker als bei der hohen Dosis.
Unabhängig von der Dosis erhöhte Topiramat im Serum die
Triglyzeride, NEFA und LDL und wirkte sich negativ auf das HDL aus.
Das gesamte und freie Cholesterin erhöhte sich, die
Insulinsensitivität wurde nicht verändert. Die geringe
Gewichtsreduktion nach der niedrigen Topiramatdosis konnte fast
vollständig auf den Fettverlust zurückgeführt werden, wohingegen
die hohe Dosis eine gleichmäßige nicht-spezifische Erniedrigung an
Fett, Wasser und etwas weniger an Proteinen bewirkte. Die
gewichtsreduzierenden Eigenschaften von Topiramat wurden bestätigt.
Vor allem die niedrigere Dosierung von 30 mg/kg führt
möglicherweise zu metabolischen Veränderungen, welche eine
Verminderung des Körperfetts bewirken.