Die Entwicklung und Validierung eines Prognosescores für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie unter Einbeziehung der zytogenetischen Remission als einer zeitabhängigen Kovariablen

Ziel vorliegender Arbeit war die Entwicklung eines Prognosesystems
für Überlebenswahrscheinlichkeiten von Patienten, deren
Primärtherapie auf Interferon (IFN)-alpha basiert. In Erweiterung
eines bereits existierenden, validierten Prognosesytems, dem New
CML-Score, welcher sich auf ausschließlich zum Diagnosezeitpunkt
erhobene Baselinevariablen stützt, sollten dabei
Therapieverlaufsdaten zur zytogenetischen Remission die
Prognoseergebnisse weiter verfeinern. Der New CML-Score
diskriminiert drei Risikogruppen (Niedrigrisiko, mittleres Risiko,
Hochrisiko) mit statistisch signifikant unterschiedlichen
Überlebenswahrscheinlichkeiten (www.pharmacoepi.de). Alle in der
IFN-alpha-Ära üblicherweise (d.h. zu 90%) erfassten und bereits von
der Entwicklung des New CML-Scores als (potenziell) prognostisch
relevant bekannten Baselineparameter wurden bei der
Modellentwicklung berücksichtigt: Alter, Geschlecht, Hämoglobin,
Leukozytenzahl, Blasten, Basophile, Eosinophile (alle drei aus dem
peripheren Blut), Thrombozytenzahl und Milzvergrößerung. Die
zytogenetische Remission (ZR) wurde mit Hilfe der beiden dichotomen
Ereignisvariablen „Erreichen einer ersten partiellen ZR (1-35%
Ph-positive Metaphasen)“ und / oder „Erreichen einer ersten
kompletten ZR (0% Ph-positive Metaphasen)“ modelliert, da beide
Resultate zu signifikant günstigeren Überlebenswahrscheinlichkeiten
geführt hatten. Das neue Prognosesystem identifizierte vier
Risikogruppen (Niedrigstrisiko, niedrigeres Risiko, höheres Risiko
und Höchstrisiko). Angesichts der hohen
Überlebenswahrscheinlichkeiten der Niedrigstrisikogruppe wurde das
Ziel, mit einem neuen Prognosesystem im Therapieverlauf eine
Patientengruppe zu finden, die von einem Behandlungsbeginn mit
IFN-alpha besonders profitieren könnte – ohne dabei die Patienten
mit initialem Höchstrisiko außer Acht zu lassen – erreicht. Die
deutliche, statistisch signifikante Trennung dieser
unterschiedlichsten Risikogruppen wurde durch eine von der
Modellentwicklung unabhängige Validierungsstichprobe bestätigt. Das
neue Prognosesystem gibt ein methodisches Beispiel für die
Entwicklung und Validierung eines Prognosesystems unter
Berücksichtigung von Informationen aus dem Therapieverlauf. Dabei
war es insbesondere möglich, die Gewinnung eines von einer festen
Landmark unabhängigen Prognosesystem aufzuzeigen, dessen
Risikogruppen über die ersten beiden Therapiejahre, während derer
die zytogenetische Remission im Brennpunkt steht, zu jedem frei
wählbaren Entscheidungszeitpunkt auf dieselbe Weise leicht
berechnet werden können. Die maximal zwei Risikogruppenwechsel in
ausschließlich günstigere Stadien unterstützen die einfache
Anwendbarkeit des Prognosesystems und die Interpretierbarkeit der
Überlebenswahrscheinlichkeiten seiner Risikogruppen. Für die
Patienten ist das Ausschließen einer Risikogruppenverschlechterung
psychologisch von positiver Bedeutung. Nach (früher) Stabilisierung
der Überlebenskurve zur Niedrigstrisikogruppe können mit Hilfe von
Simon-Makuch-Kurven die Überlebenswahrscheinlichkeiten aller vier
Risikogruppen – ohne einschränkende Landmark – jederzeit nach dem
aktuellsten Informationsstand berechnet werden. Für immer noch
viele mit IFN-alpha als Primärtherapie behandelte Patienten sind
die prognostizierten Überlebenswahrscheinlichkeiten der
Niedrigstrisikogruppe von Bedeutung.