Molekularbiologische Charakterisierung eines CEA424/SV 40 large T-Antigen – induzierten Magentumors im transgenen Mausmodell

HINTERGRUND: Krebserkrankungen sind nach kardiovaskulären
Erkrankungen die zweithäufigste Krankheitsgruppe überhaupt in der
Medizin. Nach dem aktuellen Stand der Forschung entstehen Tumoren
durch Fehlregulation von Proliferation und Differenzierung
einzelner Zellen. Diese Vorgänge können in Tiermodellen
nachgebildet werden. Eine besonders hohe Aussagekraft haben dabei
Tiermodelle, bei denen durch Verwendung eines hybriden Onkogens
spontan ein Tumor entsteht. Ein hybrides Onkogen ist aus einem
organspezifischen Promotor und einem bekannten Onkogen
zusammengesetzt und führt zur Tumorentwicklung in einem bestimmten
Organ. Ein Beispiel hierfür sind CEA424/SV 40 large T-Antigen –
transgene Mäuse, sie entwickeln reproduzierbar einen Tumor im
Antrum des Magens. ZIELSETZUNG: An diesem Tiermodell sollten die
Faktoren der organselektiven Entwicklung des Tumors aufgeklärt
werden. Hypothesen hierzu waren einerseits, dass dies durch die
Integration des Transgens verursacht ist, andererseits, dass im
betroffenen Organ spezifische Stimulatoren wirken. Zudem sollte auf
der Grundlage von Genexpressionsdaten der Phänotyp der Tumorzellen
identifiziert werden. METHODEN: Zunächst wurde mit Walking-PCR die
Integrationsstelle identifiziert. Darüber hinaus wurde mit RT-PCR
gezielt die Expression von Genen untersucht, welche an der
Regulation von Proliferation und Differenzierung des Magens
beteiligt sind. Mikroarray-Analysen und ihre computergestützte
Auswertung dienten zudem zur Erstellung von Genexpressionsprofilen
für verschiedene Zeitpunkte der Tumorentwicklung. ERGEBNISSE: Das
Transgen wurde auf dem Chromosom 4 der transgenen Mäuse
lokalisiert. Ein Einfluss der Integrationsstelle auf die
organspezifische Tumorentstehung konnte dabei nicht gesehen werden.
Die Genexpressionsanalyse ergab, dass im Verlauf der
Tumorentwicklung die Wnt-Signalkaskade hochreguliert ist. Dieser
Signalweg ist als wichtiger Stimulator der Proliferation vor allem
in Stammzellmilieus des Gastrointestinaltraktes bekannt. Weiterhin
zeigte sich für die Differenzierungsfaktoren Ihh, Notch1 und Pdx1
sowie für das Hormon Gastrin mit fortschreitender Tumorentwicklung
eine verminderte Expression, was auf einen Verlust bestimmter
Differenzierungswege im Tumorgewebe schließen lässt. In den
Genexpressionsprofilen zeigte sich ein neuroendokriner Phänotyp der
Tumorzellen.