Gezielte Kombinationstherapie zur Eliminierung von Tumorstammzellen im humanen Pankreaskarzinom

In Anbetracht der nach wie vor verheerenden Prognose, der Patienten
mit diagnostiziertem Pankreaskarzinom gegenüberstehen (Jemal,
Siegel et al. 2008), ist die Entwicklung neuer Behandlungsansätze
dringend erforderlich. Studien konnten zeigen, dass
Pankreaskarzinome eine kleine Population undifferenzierter Zellen
enthalten, die anhand der Expression von CD133 oder CD44/CD24
charakterisiert werden können (Hermann, Huber et al. 2007; Li,
Heidt et al. 2007), die ausschließlich tumorigen sind und zudem
hoch resistent gegenüber Chemotherapeutika (Hermann, Huber et al.
2007; Jimeno, Feldmann et al. 2009). Die Behandlung mit Gemcitabin
führt demnach nicht zu einer Eliminierung der Tumorstammzellen,
sondern vielmehr zu ihrer relativen Anreicherung, was zeigt, dass
aktuelle Standardtherapeutika primär auf die differenzierteren und
schnell proliferierenden Tumorzellen wirken. Daher wird, obwohl die
differenzierteren Zellen Hauptbestandteil des Tumors sind, deren
Auslöschung nicht zu einer Verminderung des tumorigenen Potenzials
führen, welches von den Tumorstammzellen ausgeht. Die vorliegende
Studie zeigt, dass eine alleinige Inhibition des Shh oder des mTOR
Signalweges nicht ausreicht, den Tumorstammzell-Pool signifikant zu
vermindern, eine Blockade beider Signalwege aber in Kombination mit
Gemcitabin (CRG) durchaus. In der Tat führte eine
Kombinationsbehandlung in vitro zu einem vollständigen Verlust des
tumorigenen Potenzials, wie durch die anschließenden in vivo
Transplantationsversuche bewiesen werden konnte. In Mäusen mit
etablierten Pankreastumoren von kultivierten Zellen oder humanem
Primärgewebe führte die Dreifach-Behandlung (CRG) in vivo zu einer
Regression der Tumoren, einer Eliminierung der Tumorstammzellen und
in der Folge zu einem deutlich verbesserten Langzeitüberleben.