Polymorphismen im Toll-Like-Rezeptor 9 Gen bei Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 855 Individuen mit Morbus
Crohn, 481 Individuen mit Colitis ulcerosa und ein
Kontrollkollektiv aus 1029 unverwandten, gesunden Individuen
hinsichtlich drei verschiedener Einzelnukleotidpolymorphismen im
Gen für den Toll-like Rezeptor 9 (TLR9) untersucht. Ziel war es, zu
ermitteln, ob Assoziationen dieser SNPs mit Morbus Crohn oder
Colitis ulcerosa oder mit klinischen Subtypen der beiden
Erkrankungen vorliegen, und ob Interaktionen mit anderen
krankheitsassoziierten Genen stattfinden. Es wurden für die
vorliegende Arbeit drei Polymorphismen ausgewählt, mithilfe derer
in Kombination mit den SNPs -1237 C/T und 2848 G/A, für die die
Studienpopulation bereits typisiert war, zwischen den elf
häufigsten beschriebenen 5-Punkt TLR9-Haplotypen differenziert
werden kann. Es handelt sich dabei um die beiden
Promotorpolymorphismen -1923 A/C und -1486 C/T sowie den
Polymorphismus 1174A/G im Intron 1 des TLR9-Gens. Als wichtigstes
Ergebnis der vorliegenden Arbeit kann eine hier erstmals
beschriebene Assoziation des Polymorphismus 1174 A/G mit Colitis
ulcerosa betrachtet werden. Für den SNP 1174 A/G konnte ein
signifikant selteneres Auftreten des A-Allels bei Patienten mit
Colitis ulcerosa gegenüber der Kontrollgruppe (p=0,035) oder
Patienten mit Morbus Crohn (p=0,002) gezeigt werden. Signifikant
war auch das seltenere Vorkommen des Genotyps AA bei Patienten mit
Colitis ulcerosa (p=0,012 gegenüber Kontrollgruppe bzw. p=0,004
gegenüber Patientengruppe Morbus Crohn) Dies kann im Sinne eines
protektiven Effekts des 1174 A/G A-Allels gegenüber Colitis
ulcerosa interpretiert werden. Die im Rahmen dieser Arbeit
beobachtete Assoziation des TLR9-Polymorphismus 1174 A/G mit
Colitis ulcerosa kann als Hinweis darauf verstanden werden, dass
TLR9 nicht nur, wie bereits beschrieben eine Rolle in der
Pathogenese des Morbus Crohn spielt, sondern auch Bedeutung für die
Colitis ulcerosa hat. Der Polymorphismus -1486 C/T scheint mit
weiteren Suszeptibilitätsvarianten für Morbus Crohn zu
interagieren, und das Krankheitsrisiko zu erhöhen. Es handelt sich
hierbei jedoch um sehr schwache Effekte, so dass Aussagen über die
Krankheitsrelevanz vor Ausschluss anderer Einflüsse (z.B.
Kopplungsungleichgewichte) nicht getroffen werden können. Zusammen
mit den Beobachtungen bzgl. Interaktionen zwischen dem
Polymorphismus -1237 T/C im TLR9 und Polymorphismen im NOD2 und
IL23R {Török, 2009}, unterstützen diese Ergebnisse aus genetischer
Sicht jedoch eine Rolle von TLR9 in der Pathogenese
Chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. Ein wichtiger Punkt
bleibt allerdings die nähere Abgrenzung der funktionellen Relevanz
der beschriebenen Assoziationen, was eine große Herausforderung für
künftige Untersuchungen darstellt.