Immunologische Veränderungen bei Patienten mit akneiformem Exanthem unter Cetuximab-Therapie

Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper, der zunehmend in der
Krebstherapie eingesetzt wird. Die typischste Nebenwirkung ist ein
steriles makulo-papulöses Exanthem, das in vielen Studien positiv
mit der Prognose korreliert. Auf die Therapie mit Cetuximab spricht
jedoch nur ein begrenzter Anteil der Patienten an. Aufgrund der
Nebenwirkungen und der nicht unerheblichen Kosten der Therapie wäre
es von Interesse im Vorfeld die Patienten einzugrenzen, die am
meisten von der Therapie profitieren. Ein Biomarker, der es
erlaubt, vor Beginn der Therapie mit Cetuximab die Wirksamkeit der
EGF-Rezeptor Inhibition bei einzelnen Patienten vorherzusagen, war
bislang nicht bekannt. Das Exanthem, das in vielen Studien mit der
Prognose korreliert, tritt erst einige Tage bis Wochen nach
Behandlungsbeginn auf und ist daher als Entscheidungshilfe für oder
gegen eine Cetuximab-Therapie ungeeignet. Bei dem Exanthem handelt
es sich um eine sterile Entzündung und damit um ein immunologisches
Geschehen. So entstand der Ansatz, einen immunologischen Marker zu
suchen, der vor Therapiebeginn Aufschluss über die Wirksamkeit von
Cetuximab bei unterschiedlichen Patienten geben kann. Für die
vorliegende Arbeit wurden bei Cetuximab-behandelten Patienten
Subpopulationen von Lymphozyten und dendritischen Zellen in Blut
und Haut und antimikrobielle Peptide in der Haut
durchflusszytometrisch und immunhistochemisch untersucht und mit
gesunden Kontrollpersonen und Patienten unter einer
Standard-Chemotherapie verglichen. Diese immunbiologischen
Parameter wurden außerdem auf einen Zusammenhang mit Exanthemstärke
und dem Therapieansprechen untersucht. Im Rahmen unserer
Untersuchungen war es uns möglich, das Cetuximab-induzierte
Exanthem näher zu charakterisieren. Das Zellinfiltrat wird
epidermal durch immigrierte IDEC und regulatorische T-Zellen,
dermal durch T-Helferzellen und Memory-Zellen dominiert. Zusätzlich
treten plasmazytoide dendritische Zellen auf. Epidermal ist die
Expression von humanem β-Defensin 2 erhöht. Der negative
Zusammenhang zwischen der Anzahl dermaler zytotoxischer T-Zellen
und dem Schweregrad des Exanthems ist ein Hinweis, dass es sich bei
der Genese des Cetuximab-induzierten Exanthems nicht um eine Typ IV
Immunreaktion handeln könnte. Unsere Untersuchungen im Blut haben
keine Ergebnisse erbracht, die allein auf die Therapie mit
Cetuximab zurückzuführen wären und als Biomarker für die
biologische Wirksamkeit des Cetuximab verwendet werden könnten.
Manche Veränderungen, wie die Induktion der CD11c+CD1a+ myeloiden
dendritischen Zellen im Blut, korrelieren mit der
Exanthemausprägung und sind auf das generalisierte
Cetuximab-induzierte Exanthem zurückzuführen. Ergebnisse anderer
Studien, die eine Zunahme der regulatorischen T-Zellen bei
Tumorpatienten als negativen prognostischen Faktor etabliert haben,
wurden durch unsere Untersuchungen bestätigt. In der Mehrzahl der
klinischen Studien korreliert das Auftreten des Exanthems positiv
mit der Prognose. Die Untersuchungsergebnisse zum Zusammenhang
zwischen Exanthemausprägung und der Überlebensdauer sind hingegen
zwiespältig. In unsere Studie wurden ausschließlich Patienten mit
Cetuximab-induziertem Exanthem eingeschlossen. Die Ausprägung des
Exanthems korrelierte in unseren Unter-suchungen nicht mit dem
Tumoransprechen. Nach neueren Untersuchungen kann eine fehlende
Korrelation zwischen Hautexanthem und Therapieansprechen auf
Cetuximab mit Unterschieden im Dimerisationsstatus und im
Dimerisationspartner des EGF-Rezeptors in der Haut und im
Tumorgewebe zusammenhängen. Auf Keratinozyten übernehmen
mehrheitlich EGF-Rezeptor Homodimere die Liganden-vermittelte
Signalweiterleitung, während diese im Tumorgewebe von anderen
EGFR-Heterodimeren vermittelt wird. Die Ergebnisse der
Korrelationsanalysen zwischen Exanthemausprägung und dem
Tumoransprechen in der Literatur stellen jedoch meist keine
Korrelation zwischen Exanthemausprägung und dem Therapieansprechen
her. Zusätzlich wurden die von uns erhobenen Daten an einem
besonderen Patientenkollektiv erhoben. Ein systematischer Fehler
aufgrund der Rekrutierungsbedingungen kann nicht ausgeschlossen
werden. Ein Zusammenhang zwischen einem Auftreten des Exanthems und
dem Therapieansprechen kann daher aufgrund des hier erhobenen
Datenmaterials nicht beurteilt werden, da wir nur Patienten mit
bestehendem Exanthem in unsere Studie eingeschlossen haben.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die von uns untersuchten
immunologischen Parameter keinen neuen prädiktiven Wert für das
Auftreten des Exanthems oder das Ansprechen auf Cetuximab erbracht
haben. In der Literatur ist neben dem negativen K-Ras-Status bisher
kein Biomarker beschrieben, der das Ansprechen auf Cetuximab
zuverlässig vorhersagen würde.