Extrakorporale Photopherese als Therapie der akuten steroidrefraktären Graft-versus-Host Disease nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation
Beschreibung
vor 13 Jahren
Die akute GvHD stellt eine der Hauptkomplikationen nach allogener
hämatopoetischer Stammzelltransplantation dar. Gerade bei
Refraktärität auf die primäre Standardtherapie mit Kortikosteroiden
liegt ein sehr hohes Risiko vor, an den Folgen der unbeherrschten
GvHD oder an Infektionen im Rahmen der ausgeprägten
Immunsuppression zu versterben. Bisher konnte keine
Zweitlinientherapie bei Steroidrefraktärität als
erfolgsversprechend etabliert werden. Die extrakorporale
Photopherese ist eine extrakorporale Photochemotherapie, bei der
mittels UVA-Licht und 8-Methoxypsoralen die behandelten Leukozyten
in Apoptose gehen und anschließend zu einer Immunmodulation mit
Entstehung einer Toleranz führen. Der genaue Mechanismus dieses gut
tolerablen Verfahrens ist nicht abschließend geklärt. Nachdem die
Anwendung im Rahmen der chronischen GvHD gute Ergebnisse erzielen
konnte, werden zunehmend auch Patienten mit akuter GvHD mittels ECP
behandelt. Bisher existieren jedoch nur wenige Vorberichte, die
größte Studie umfasst 59 Patienten. In der hier vorliegenden
retrospektiven Analyse von 30 Patienten mit steroidrefraktärer
akuter GvHD wiesen 7 Patienten (23,3%) eine GvHD Grad II, 13
Patienten (43,4%) eine GvHD Grad III und 10 Patienten (33,3%) eine
GvHD Grad IV auf. Die akute GvHD trat im Median an Tag 20 nach
Stammzelltransplantation auf und im Median wurde 18 Tage nach
Beginn der GvHD mit ECP gestartet. Die Kriterien des Ansprechens
wurden abhängig von der benötigten Menge an Kortikosteroiden
folgendermaßen definiert: CR bedeutet ein komplettes Absetzen der
Kortikosteroide, PR eine maximale Dosis von 10 mg täglich, MR eine
Reduktion der Dosis auf weniger als 50% der Ausgangsdosis vor ECP
aber mehr als 10mg und NR eine Reduktion um weniger als 50% oder
keinerlei Ansprechen. Nach einer medianen Anzahl von 15
ECP-Sitzungen über einen Zeitraum von 54 Tagen (Median) ergaben
sich folgende Ansprechraten: 11 Patienten (36,7%) erreichten eine
CR, 9 (30,0%) eine PR, 4 (13,3%) eine MR und 6 (20,0%) eine NR. Im
Median konnten die Steroide von 150mg vor ECP auf 5 mg nach ECP
reduziert werden. Während des Nachbeobachtungszeitraums von maximal
1073 Tagen und einer medianen Follow-Up-Zeit von 777 Tagen
überlebten insgesamt 12 der 30 Patienten, entsprechend 40,0%. Das
mediane Gesamtüberleben lag bei 394 Tagen. Ein signifikanter
Unterschied (p=0,015) im Gesamtüberleben ergab sich zwischen
Patienten mit GvHD Grad II (57,1) / Grad III (53,8%) und Grad IV
(10,0%). Ebenso signifikant besser überlebten die Patienten, die
sehr gut oder gut (CR und PR) auf die ECP angesprochen haben (OS
54,5% und 55,5%) im Gegensatz zu denen, die kaum (MR, OS 25,0%)
oder nicht (NR, OS 0,0%) von der ECP profitierten. Patienten mit
GvHD-Befall von maximal 2 Organen (OS 68,8%) zeigten einen
signifikanten Überlebensvorteil (p=0,01) gegenüber den Patienten
mit Befall von 3 oder mehr Organen (OS 7,1%). Weitere Parameter,
die Einfluss auf das OS nehmen, aber aufgrund der kleinen
Patientengruppe nicht statistisch signifikant waren, sind das
Auftreten einer Mikroangiopathie (OS 41,2% ohne Mikroangiopathie
versus 20,0% mit Mikroangiopathie), der Zeitpunkt der GvHD (OS
31,0% bei GvHD vor Tag 20 versus 50,0% bei GvHD ab Tag 20) und die
Spender-Empfänger-Geschlechts-Konstellation (OS 60,0% bei
weiblichem Spender/männlichem Empfänger versus 30,0% bei den
anderen Konstellationen). Patienten, die zusätzlich zur ECP
Sirolimus erhielten, erreichten bessere Überlebensraten als
Patienten ohne Sirolimus (46,2% versus 35,3%).Die TRM ein Jahr nach
SCT betrug 40%, wobei auch hier für GvHD Grad II und III im
Gegensatz zu GvHD Grad IV ein deutlicher Vorteil vorhanden war. Die
TRM an Tag 365 in den einzelnen Response-Gruppen teilt sich
folgendermaßen auf: 18,2% in der CR-Gruppe, 22,2% in der PR-Gruppe,
50,0% in der MR-Gruppe und 100,0% in der NR-Gruppe. An
Todesursachen führend waren infektiöse Komplkationen, teiweise in
Kombination mit Folgen der GvHD. 83,3% der am Leben verbliebenen
Patienten litten im weiteren Verlauf an einer chronischen GvHD,
davon aber nur 33,3% an einer schweren chronischen GvHD. Als
signifikanter Faktor für das Erreichen einer CR oder PR erwies sich
in einer univariaten Analyse lediglich der Grad der GvHD.
Zusammenfassend konnte durch Einsatz der ECP bei steroidrefraktären
Patienten mit akuter GvHD im Vergleich zu anderen Therapieoptionen
ein für die Situation der Steroidrefraktärität gutes
Gesamtüberleben erreicht werden, wobei kein Überlebensunterschied
zwischen Patienten mit CR und PR festzustellen war. Insgesamt
profitieren jedoch nicht alle Patienten und die Effektivität sollte
in Zukunft anhand prospektiver Studien genauer evaluiert werden.
hämatopoetischer Stammzelltransplantation dar. Gerade bei
Refraktärität auf die primäre Standardtherapie mit Kortikosteroiden
liegt ein sehr hohes Risiko vor, an den Folgen der unbeherrschten
GvHD oder an Infektionen im Rahmen der ausgeprägten
Immunsuppression zu versterben. Bisher konnte keine
Zweitlinientherapie bei Steroidrefraktärität als
erfolgsversprechend etabliert werden. Die extrakorporale
Photopherese ist eine extrakorporale Photochemotherapie, bei der
mittels UVA-Licht und 8-Methoxypsoralen die behandelten Leukozyten
in Apoptose gehen und anschließend zu einer Immunmodulation mit
Entstehung einer Toleranz führen. Der genaue Mechanismus dieses gut
tolerablen Verfahrens ist nicht abschließend geklärt. Nachdem die
Anwendung im Rahmen der chronischen GvHD gute Ergebnisse erzielen
konnte, werden zunehmend auch Patienten mit akuter GvHD mittels ECP
behandelt. Bisher existieren jedoch nur wenige Vorberichte, die
größte Studie umfasst 59 Patienten. In der hier vorliegenden
retrospektiven Analyse von 30 Patienten mit steroidrefraktärer
akuter GvHD wiesen 7 Patienten (23,3%) eine GvHD Grad II, 13
Patienten (43,4%) eine GvHD Grad III und 10 Patienten (33,3%) eine
GvHD Grad IV auf. Die akute GvHD trat im Median an Tag 20 nach
Stammzelltransplantation auf und im Median wurde 18 Tage nach
Beginn der GvHD mit ECP gestartet. Die Kriterien des Ansprechens
wurden abhängig von der benötigten Menge an Kortikosteroiden
folgendermaßen definiert: CR bedeutet ein komplettes Absetzen der
Kortikosteroide, PR eine maximale Dosis von 10 mg täglich, MR eine
Reduktion der Dosis auf weniger als 50% der Ausgangsdosis vor ECP
aber mehr als 10mg und NR eine Reduktion um weniger als 50% oder
keinerlei Ansprechen. Nach einer medianen Anzahl von 15
ECP-Sitzungen über einen Zeitraum von 54 Tagen (Median) ergaben
sich folgende Ansprechraten: 11 Patienten (36,7%) erreichten eine
CR, 9 (30,0%) eine PR, 4 (13,3%) eine MR und 6 (20,0%) eine NR. Im
Median konnten die Steroide von 150mg vor ECP auf 5 mg nach ECP
reduziert werden. Während des Nachbeobachtungszeitraums von maximal
1073 Tagen und einer medianen Follow-Up-Zeit von 777 Tagen
überlebten insgesamt 12 der 30 Patienten, entsprechend 40,0%. Das
mediane Gesamtüberleben lag bei 394 Tagen. Ein signifikanter
Unterschied (p=0,015) im Gesamtüberleben ergab sich zwischen
Patienten mit GvHD Grad II (57,1) / Grad III (53,8%) und Grad IV
(10,0%). Ebenso signifikant besser überlebten die Patienten, die
sehr gut oder gut (CR und PR) auf die ECP angesprochen haben (OS
54,5% und 55,5%) im Gegensatz zu denen, die kaum (MR, OS 25,0%)
oder nicht (NR, OS 0,0%) von der ECP profitierten. Patienten mit
GvHD-Befall von maximal 2 Organen (OS 68,8%) zeigten einen
signifikanten Überlebensvorteil (p=0,01) gegenüber den Patienten
mit Befall von 3 oder mehr Organen (OS 7,1%). Weitere Parameter,
die Einfluss auf das OS nehmen, aber aufgrund der kleinen
Patientengruppe nicht statistisch signifikant waren, sind das
Auftreten einer Mikroangiopathie (OS 41,2% ohne Mikroangiopathie
versus 20,0% mit Mikroangiopathie), der Zeitpunkt der GvHD (OS
31,0% bei GvHD vor Tag 20 versus 50,0% bei GvHD ab Tag 20) und die
Spender-Empfänger-Geschlechts-Konstellation (OS 60,0% bei
weiblichem Spender/männlichem Empfänger versus 30,0% bei den
anderen Konstellationen). Patienten, die zusätzlich zur ECP
Sirolimus erhielten, erreichten bessere Überlebensraten als
Patienten ohne Sirolimus (46,2% versus 35,3%).Die TRM ein Jahr nach
SCT betrug 40%, wobei auch hier für GvHD Grad II und III im
Gegensatz zu GvHD Grad IV ein deutlicher Vorteil vorhanden war. Die
TRM an Tag 365 in den einzelnen Response-Gruppen teilt sich
folgendermaßen auf: 18,2% in der CR-Gruppe, 22,2% in der PR-Gruppe,
50,0% in der MR-Gruppe und 100,0% in der NR-Gruppe. An
Todesursachen führend waren infektiöse Komplkationen, teiweise in
Kombination mit Folgen der GvHD. 83,3% der am Leben verbliebenen
Patienten litten im weiteren Verlauf an einer chronischen GvHD,
davon aber nur 33,3% an einer schweren chronischen GvHD. Als
signifikanter Faktor für das Erreichen einer CR oder PR erwies sich
in einer univariaten Analyse lediglich der Grad der GvHD.
Zusammenfassend konnte durch Einsatz der ECP bei steroidrefraktären
Patienten mit akuter GvHD im Vergleich zu anderen Therapieoptionen
ein für die Situation der Steroidrefraktärität gutes
Gesamtüberleben erreicht werden, wobei kein Überlebensunterschied
zwischen Patienten mit CR und PR festzustellen war. Insgesamt
profitieren jedoch nicht alle Patienten und die Effektivität sollte
in Zukunft anhand prospektiver Studien genauer evaluiert werden.
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