Einfluss des RGS4-Gens auf Schizophrenie und schizophrenierelevante neuropsychologische Endophänotypen

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische Störung,
von der weltweit etwa 1% der Bevölkerung betroffen ist. Die
multifaktorielle Ätiopathogenese der Erkrankung ist noch weitgehend
ungeklärt, wobei eine genetisch bedingte Vulnerabilität im
Mittelpunkt steht. Dabei wird von einem polygenen Erbgang
ausgegangen, wobei die risikomodulierenden Genvarianten bei
verschiedenen Personen möglicherweise in unterschiedlicher
Ausprägung vorliegen und für die Erkrankung prädisponieren. Bei der
Suche nach kausalen chromosomalen Loci wurden bislang mehrere Gene
mit jeweils nur geringen Beiträgen zu Entstehung und Ausprägung der
Schizophrenie identifiziert. Dennoch sind die Anzahl der
prädisponierenden Genloci, das von jedem Genort übertragene
anteilige Risiko sowie epistatische Effekte derzeit unbekannt. Ein
Grund für die inkonsistente Ergebnislage wird in der ätiologischen
Heterogenität der klinisch-psychiatrischen Diagnose Schizophrenie
gesehen. Das Konzept der Endophänotpyen bzw. intermediärer
Phänotypen bietet eine Möglichkeit ätiologisch homogenere
Subgruppen zu bilden. Endophänotypen sind zeitstabile, quantitativ
messbare neurobiologische Korrelate. Es wird angenommen, dass ihre
Ätiologie homogener und ihre genetische Determination weniger
komplex ist als diejenige klinischer Krankheitsphänotypen. RGS4 ist
ein Kandidatengen für Schizophrenie, das auf Chromosom 1
lokalisiert ist, in einer Region, die mit Schizophrenie gekoppelt
zu sein scheint. Die Relation von RGS4 zur Pathogenese der
Schizophrenie erscheint plausibel, da RGS4-Proteine die zeitliche
Koordination und die Dauer der Signaltransduktion spezifischer
Neurotransmittersysteme regulieren, die in der Pathophysiologie und
der Behandlung der Schizophrenie eine Rolle spielen. Die Expression
von RGS4 ist im Neokortex hoch und bei schizophrenen Patienten
signifikant reduziert. In mehreren Assoziationsstudien
(familienbasierte- und Fall-Kontroll-Designs) wurde ein
signifikanter Zusammenhang unterschiedlicher RGS4-Polymorphismen
und der Schizophrenie berichtet, wobei die Ergebnislage in Bezug
auf die krankheitsassoziierten Single Nucleotide Polymorphisms
(SNPs), Allele und Haplotypen inkonsistent ist. In der vorliegenden
Fall-Kontroll-Assoziationsstudie wurde der Zusammenhang von sechs
Basenaustauschpolymorphismen des RGS4-Gens und der Schizophrenie an
504 Schizophreniepatienten sowie 1315 deutschstämmigen
Kontrollprobanden untersucht. In einer Subgruppe von 102 Patienten
und 248 gesunden Kontrollprobanden wurde auch der Zusammenhang der
sechs RGS4-Polymorphismen und neuropsychologischen Endophänotypen
untersucht. Hierzu wurden die Patienten und Kontrollprobanden mit
einer umfassenden neuropsychologischen Testbatterie untersucht. Die
sechs SNPs (rs951436, rs951439, rs2661319, rs2842030, rs10759 und
rs2063142) wurden mittels iPLEX genotypisiert und die Massen
anschließend im MALDI-TOF Massenspektrometer analysiert.
Signifikante Assoziationen der untersuchten RGS4-Polymorphismen
konnten in dieser Arbeit sowohl mit dem Phänotypen Schizophrenie
als auch mit dem neuropsychologischen Endophänotypen verbales
Gedächtnis gefunden werden. Drei der untersuchten
RGS4-Polymorphismen (rs951436, rs951439, rs2063142) waren mit
Schizophrenie assoziiert, ein weiterer (rs10759) zeigte eine
Tendenz zur Assoziation. In der Endophänotypen-Studie wurde eine
signifikante Assoziation zwischen dem Marker rs2661319 und dem
Faktor verbales Gedächtnis gefunden. In einem nächsten Schritt
wurde untersucht, ob die Untertests bzw. Indizes, die den Faktor
verbales Gedächtnis bilden, ebenfalls mit den analysierten
RGS4-Polymorphismen assoziiert sind. Vier RGS4-Marker (951436,
rs2661319, rs2842030, rs10759) zeigten eine Assoziation mit
unterschiedlichen Indizes des Faktors verbales Gedächtnis, ein
Marker (rs2063142) war tendenziell mit einem Index assoziiert. Die
durchgeführte Haplotypenanalyse konnte diese Befunde bestätigen.
Interessanterweise war das jeweilige C-Allel der Marker rs951436
und rs951439 sowohl mit Schizophrenie als auch mit einer
schlechteren Leistung in einem Index assoziiert. Die Resultate der
vorliegenden Untersuchung deuten auf einen Zusammenhang des
RGS4-Gens sowohl mit Schizophrenie als auch mit dem
neuropsychologischen Endophänotypen verbales Gedächtnis hin.
Aufgrund der insgesamt jedoch inkonsistenten Ergebnislage im
Hinblick auf krankheitsassoziierte SNPs, Allele und Haplotypen des
RGS4-Gens sind weitere Studien nötig, um die mit Schizophrenie
assoziierten RGS4-Polymorphismen zu identifizieren. Erst wenn die
Identifikation der Genvarianten gelungen ist, die mit dem Risiko an
Schizophrenie zu erkranken assoziiert sind, können in einem
nächsten Schritt die bislang unbekannten molekularen Signalwege
untersucht werden, durch deren Kenntnis eine kausale Therapie der
Erkrankung ermöglicht würde.