Neuropathologische Untersuchungen zur letalen Insomnie

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein relativ großes
Patientenkollektiv von 31 Patienten mit letaler Insomnie
neuropathologisch untersucht. Es wurden HE-histologische und
immunhistologische Schnitte von jeweils 15 Regionen angefertigt.
Ferner wurde erstmals die Methode PET-Blot systematisch angewandt
und mit den anderen Methoden verglichen. Weiterhin wurde dieses
Krankheitsbild auf Subtypen hin untersucht. Aus den Akten ergaben
sich bei zehn Patienten Hinweise auf eine familiäre
neurodegenerative Erkrankung. An Symptomen waren Adynamie,
Desorientiertheit, Dysarthrie, Frontalhirnzeichen, kognitive
Störungen, Myoklonus und vegetative Störungen sehr häufig,
Schlafstörungen waren nicht in jedem Fall vorhanden. Mit 22 Männern
und 9 Frauen unter den Patienten gab es eine ungleiche
Geschlechterverteilung, deren Ursache unklar ist. Die klinischen
Daten und die Histopathologie der Geschlechter ähnelten sich sehr.
Insgesamt begann die Krankheit im Durchschnitt mit 52 Jahren und
dauerte 12 Monate. Die Patienten starben im Mittel mit 53 Jahren.
Die genetische Analyse ergab bei fünf Patienten die FFI-Mutation an
Codon 178 auf dem PRNP in Verbindung mit einer MV-Heterozygotie an
Codon 129 und bei 23 Patienten die Mutation an Codon 178 in
Verbindung mit einer MM-Homozygotie an Codon 129. Bei zwei
Patienten war keine Mutation an Codon 178 nachweisbar, diese
sporadischen Fälle waren MM-homozygot an Codon 129. Bei einem
Patienten war die genetische Analyse nicht möglich. Die
heterozygoten Patienten hatten mit 16 Monaten eine 5 Monate längere
Krankheitsdauer als die homozygoten Patienten, weiterhin hatten die
heterozygoten Patienten mehr histopathologische Veränderungen im
Allokortex. Die sporadischen Fälle unterschieden sich in den
klinischen Daten und in der Histopathologie nicht wesentlich von
den familiären Fällen. Der Thalamus war die einzige Hirnregion, die
in allen Fällen die drei histopathologischen Kriterien einer
Prionkrankheit aufwies. Diese Region zeigte die ausgeprägstesten
histopathologischen Veränderungen, gefolgt von der Medulla
oblongata. Die Regionen okzipitaler Kortex, Hippocampus und
Cerebellum wiesen dagegen die geringsten histopathologischen
Veränderungen auf. Alle anderen Regionen, auch bisher im
Zusammenhang mit der FI selten beschriebene Regionen wie Gyrus
cinguli, Insel und Vierhügelplatte, zeigten geringgradige
histopathologische Veränderungen auf. Die Histopathologie nahm von
frontalen über temporalen und parietalen hin zum okzipitalen Kortex
ab. Da die meisten Fälle in diesen Eigenschaften gut
übereinstimmten, ist eine moderate Histopathologie in Thalamus und
in den unteren Oliven in Kombination mit geringgradigen
Veränderungen in den anderen Regionen ein deutlicher Hinweis für
das Vorliegen einer FI. Die PrPSc-Ablagerungen in der
Immunhistologie waren sehr diskret ausgeprägt und häufig auf das
Zytosol der Nervenzellen beschränkt; bis auf einen Fall mit einem
perivakuolären Muster und bis auf drei Fälle, die in allen Regionen
negativ ausfielen, waren die Ablagerungen in der Immunhistologie
fein dispers. Die PrPSc-Ablagerungen in den PET- Blots waren im
Gegensatz zur Immunhistologie in jedem Fall nachweisbar und
intensiver gefärbt. Sie waren – bis auf einen Fall mit einem
perivakuolären Muster – fein dispers. Es wurden besondere Muster im
PET-Blot gefunden: es handelte sich um unterschiedlich gefärbte
Schichten des Neokortex und des Cerebellums sowie um verschieden
stark betroffene Areale des Allokortex. In der vorliegenden Arbeit
ergaben sich Hinweise darauf, dass sich die PrPSc-Ablagerungen im
Allokortex mit Dauer der Erkrankung vom entorhinalen Kortex aus bis
hin zum Hippocampus steigern. Aufgrund fehlender Unterschiede
zwischen den Regionen im Gesamtprofil der Immunhistologie und
aufgrund der äußerst unterschiedlichen Einzelprofile der PET-Blots
konnte weder im Gesamtprofil der Immunhistologie noch im
Gesamtprofil der PET-Blots eine FI-typische Verteilung
herausgearbeitet werden, anhand derer die Diagnose FI gestellt
werden könnte. In der vorliegenden Arbeit wurden statistische
Verfahren angewandt, um Fälle mit deutlich abweichenden klinischen
und neuropathologischen Merkmalen herauszuarbeiten und mögliche
Subgruppen zu identifizieren. Diese Verfahren erbrachten jedoch
kein eindeutiges Resultat. Nur einer der 31 Fälle unterschied sich
durch eine sCJD-ähnliche Histopathologie, ein weiterer durch ein
perivakuoläres Ablagerungsmuster deutlich von allen anderen. Diese
Fälle könnten Subgruppen repräsentieren, falls mehrere der
jeweiligen Fälle in einer größeren Patientenstichprobe
identifiziert werden könnten. Bei der Suche nach Subgruppen ergaben
sich einige bemerkenswerte Zusammenhänge zwischen Pathologie und
klinischen Daten. Beispielsweise war ein früher Krankheitsbeginn
mit einer schweren Histopathologie im Thalamus und einer geringen
Histopathologie in der Substantia nigra verbunden. Patienten mit
deutlicher Pathologie jeglicher Art im Neokortex hatten eine
besonders lange Krankheitsdauer. PrPSc-Ablagerungen in der Mehrzahl
der Regionen in der Immunhistologie bedeuteten einen sehr viel
früheren Krankheitsbeginn und Sterbealter.