Immungenetische Untersuchungen zur Assoziation von Polymorphismen im klassischen Hauptkompatibilitätskomplex (MHC) der Klasse I- und II- Gene mit der schwangerschaftsassoziierten Autoimmundermatose Pemphigoid gestationis
Beschreibung
vor 13 Jahren
Die bullöse Dermatose Pemphigoid gestationis ist eine äußerst
seltene schwangerschaftsassoziierte Autoimmunerkrankung, bei der
Antikörper gegen Strukturen der Plazenta produziert werden, die mit
dem BP180 der mütterlichen Haut kreuzreagieren und schließlich zur
Blasenbildung führen. Ziel der vorliegenden Arbeit war die
Assoziation der Erkrankung mit sämtlichen klassischen Humanen
Leukozyten-Antigenen (HLA) zu überprüfen. Dafür wurden
HLA-Kompletttypisierungen (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DPB1) bei
18 betroffenen Patientinnen und falls vorhanden von Partnern und
Kindern der Betroffenen vorgenommen. Von Kindern und Partnern
standen insgesamt 27 DNA-Proben zur Verfügung. Diverse Studien
wiesen eine Assoziation der Erkrankung mit den HLA-Klasse
II-Allelen HLA-DRB1*03 und *04 nach. Eine pathogenetische Rolle
paternaler HLA-Moleküle bei der Erkrankung wird aufgrund der
Häufung des HLA-DRB1*02-Phänotyps im Kollektiv der Partner
vermutet. Die statistischen Berechnungen der Typisierungsergebnisse
dieser Arbeit zeigten im Kollektiv der PG-Patientinnen eine
signifikante Häufung der HLA-Allele B*08 (p=0,0019), B*18
(p=0,0455), DRB1*03 (p=0,001), DQB1*02 (p=0,0283) und DPB1*0101
(p=0,0011). In Übereinstimmung mit Daten aus der Literatur trat im
PG-Patientinnen-Kollektiv der DRB1*03/*04-Phänotyp und im Kollektiv
der Partner der HLA-DR02-Phänotyp signifikant gehäuft auf.
Untersuchungen auf Aminosäureebene zeigten Gemeinsamkeiten der
HLA-DRB1-Allele, die in dem Kollektiv der Mütter vertreten waren
auf. Bei der Betrachtung der Genkonstellationen kompletter
Stammbäume war ersichtlich, dass im Fall von 3 der 6 aufgeführten
Stammbäume die Vererbung des väterlichen DRB1*02-Alleles mit der
Krankheitsentwicklung in der entsprechenden Schwangerschaft
zusammenfiel. Es wurden keine Hinweise gefunden, dass die
Interaktion von HLA-C bzw. HLA-B mit KIR (killer cell
immunglobulin-like receptors) für das Auftreten der Krankheit eine
Rolle spielen. Die Ergebnisse legen einerseits nahe, dass aufgrund
der Häufung von Allelen verschiedener HLA-Loci mehrere Gene eine
ätiopathogenetische Rolle spielen, andererseits die Häufung
mehrerer Gene verschiedener Loci auf einer Kopplung beruhen könnte.
Desweiteren liefern die Untersuchungen der Aminosäurensequenzen
Hinweise darauf, dass sich bestimmte Aminosäurensubstitutionen in
der Bindungsgrube der HLA-Klasse II-Moleküle als protektiv 72 oder
als erhöhtes Risiko auswirken könnten. Die Rolle des väterlichen
HLA-DR bleibt weiterhin ungeklärt. Die Konstellation der
HLA-DR-Vererbung innerhalb kompletter Familien suggeriert, dass die
Vererbung des HLA-DRB1*02 an das Kind als zusätzlicher Risikofaktor
zu bewerten ist, aber nicht als ursächlich für die Erkrankung
betrachtet werden kann. Zur weiteren Klärung der paternalen Rolle
wäre die Überprüfung der HLA-Klasse II-Expression in PG-Plazenten
mit modernen molekularbiologischen Methoden von großem Interesse.
seltene schwangerschaftsassoziierte Autoimmunerkrankung, bei der
Antikörper gegen Strukturen der Plazenta produziert werden, die mit
dem BP180 der mütterlichen Haut kreuzreagieren und schließlich zur
Blasenbildung führen. Ziel der vorliegenden Arbeit war die
Assoziation der Erkrankung mit sämtlichen klassischen Humanen
Leukozyten-Antigenen (HLA) zu überprüfen. Dafür wurden
HLA-Kompletttypisierungen (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1, -DPB1) bei
18 betroffenen Patientinnen und falls vorhanden von Partnern und
Kindern der Betroffenen vorgenommen. Von Kindern und Partnern
standen insgesamt 27 DNA-Proben zur Verfügung. Diverse Studien
wiesen eine Assoziation der Erkrankung mit den HLA-Klasse
II-Allelen HLA-DRB1*03 und *04 nach. Eine pathogenetische Rolle
paternaler HLA-Moleküle bei der Erkrankung wird aufgrund der
Häufung des HLA-DRB1*02-Phänotyps im Kollektiv der Partner
vermutet. Die statistischen Berechnungen der Typisierungsergebnisse
dieser Arbeit zeigten im Kollektiv der PG-Patientinnen eine
signifikante Häufung der HLA-Allele B*08 (p=0,0019), B*18
(p=0,0455), DRB1*03 (p=0,001), DQB1*02 (p=0,0283) und DPB1*0101
(p=0,0011). In Übereinstimmung mit Daten aus der Literatur trat im
PG-Patientinnen-Kollektiv der DRB1*03/*04-Phänotyp und im Kollektiv
der Partner der HLA-DR02-Phänotyp signifikant gehäuft auf.
Untersuchungen auf Aminosäureebene zeigten Gemeinsamkeiten der
HLA-DRB1-Allele, die in dem Kollektiv der Mütter vertreten waren
auf. Bei der Betrachtung der Genkonstellationen kompletter
Stammbäume war ersichtlich, dass im Fall von 3 der 6 aufgeführten
Stammbäume die Vererbung des väterlichen DRB1*02-Alleles mit der
Krankheitsentwicklung in der entsprechenden Schwangerschaft
zusammenfiel. Es wurden keine Hinweise gefunden, dass die
Interaktion von HLA-C bzw. HLA-B mit KIR (killer cell
immunglobulin-like receptors) für das Auftreten der Krankheit eine
Rolle spielen. Die Ergebnisse legen einerseits nahe, dass aufgrund
der Häufung von Allelen verschiedener HLA-Loci mehrere Gene eine
ätiopathogenetische Rolle spielen, andererseits die Häufung
mehrerer Gene verschiedener Loci auf einer Kopplung beruhen könnte.
Desweiteren liefern die Untersuchungen der Aminosäurensequenzen
Hinweise darauf, dass sich bestimmte Aminosäurensubstitutionen in
der Bindungsgrube der HLA-Klasse II-Moleküle als protektiv 72 oder
als erhöhtes Risiko auswirken könnten. Die Rolle des väterlichen
HLA-DR bleibt weiterhin ungeklärt. Die Konstellation der
HLA-DR-Vererbung innerhalb kompletter Familien suggeriert, dass die
Vererbung des HLA-DRB1*02 an das Kind als zusätzlicher Risikofaktor
zu bewerten ist, aber nicht als ursächlich für die Erkrankung
betrachtet werden kann. Zur weiteren Klärung der paternalen Rolle
wäre die Überprüfung der HLA-Klasse II-Expression in PG-Plazenten
mit modernen molekularbiologischen Methoden von großem Interesse.
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