Systemische Effekte von inhalierten ultrafeinen Kohlenstoffpartikeln in Hinblick auf entzündliche Effekte und kardiovaskuläre Erkrankungen

Die Exposition mit Umweltstäuben, ultrafeinen Partikeln und Gasen
wird als Ursache akuter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität
angesehen. Epidemiologische und toxikologische Studien der letzten
Jahre weisen auf die Bedeutung von ultrafeinen Partikeln als
Auslöser für die lokalen pulmonalen und systemischen
Entzündungsreaktionen hin, die durch Veränderungen in der
kardiovaskulären Funktion gekennzeichnet sind. Dazu gehören
endotheliale Dysfunktion und prothrombotische Prozesse, die
letztlich zum akuten Herztod führen können. Die Mechanismen, die
dazu führen, sind derzeit nur unzureichend geklärt. Es konnte in
zahlreichen Studien gezeigt werden, dass ultrafeine Partikel von
der Lunge in die systemische Blutzirkulation translozieren können.
Als Ursache kardiovaskulärer Negativ-Effekte werden entweder die
Freisetzung von löslichen Mediatoren aus der Lunge und direkte
Effekte von translozierten, ultrafeinen Partikeln in die
systemische Blutzirkulation diskutiert. Unsere
Tierexpositionsstudie wurde durchgeführt, um die Hypothesen zu
prüfen, dass „translozierte“ ultrafeine Kohlenstoffpartikel (UfCP)
eine signifikante extrapulmonale Entzündung induzieren können. Zu
diesem Zweck wurden die systemischen Effekte von zwei verschiedenen
Expositionsmodellen verglichen. Die Versuchsmäuse wurden mittels
der Inhalation von UfCP (48 nm; 440 µg/m3) bzw. gefilterter Luft
für 4 oder 24 Stunden oder durch die intraarterielle Infusion mit
der berechneten äquivalenten Dosis von innerhalb einer 24-Stunden-
Inhalation translozierten UfCP (5 × 10E7 UfCP) exponiert. Die
Versuchsmäuse wurden hinsichtlich systemischer Effekte in der
Blutzirkulation mittels automatisierter hämatologischer
Untersuchung von Zellzahlen und Plasma-Zytokin-Konzentrationen
untersucht. Darüber hinaus wurden Aktivierungsmarker auf peripheren
Monozyten und Granulozyten mit FACS analysiert. Zur Untersuchung
der lokalen, entzündlichen, mikrovaskulären Effekte in den Geweben
von der Lunge, vom Herz, von der Aorta und von der Leber wurde eine
quantitative Genexpressionsanalyse und eine multianalytische
Proteinexpressionsanalyse durchgeführt. Die Inhalation von UfCP war
durch eine leichte pulmonale Entzündungsreaktion mit endothelialer
Aktivierung und einer leicht erhöhten Fibrin(ogen)deposition auf
Endothelzellen von kapillaren Blutgefäßen der Lunge gekennzeichnet,
wohingegen die intraarterielle Infusion von UfCP keine
signifikanten Reaktionen in der Lunge aufwies. Auf systemischer
Ebene verursachten beide Expositionsmodelle nach der
Partikelexposition einen Anstieg von neutrophilen Granulozyten- und
Monozytenzellzahlen und zugleich eine Abnahme der pro-entzündlichen
Plasma-Zytokin-Konzentrationen, jedoch mit einem stärkeren Effekt
nach der Inhalation von UfCP. Hinsichtlich dieser Endpunkte lassen
diese Ergebnisse auf einen adjuvanten Effekt von „translozierten“
Partikeln schließen. Jedoch zeigte sich nur nach der Inhalation von
UfCP eine signifikante Abnahme von Aktivierungsmarkern auf der
Oberfläche der zirkulierenden Leukozyten-Populationen, was auf eine
Retention/Transmigration von aktivierten Zellen über die Adhäsion
des aktivierten Endothels in der Lunge hinweist. Das Zytogramm der
Thrombozyten ergab ebenso nur nach der Inhalation von UfCP einen
Anstieg der Zellzahlen und ihres Aktivierungszustandes und dessen
der Riesenthrombozyten. Diese Tatsache lässt auf die notwendige
pulmonale Entzündungsreaktion schließen, die für die Rekrutierung
und Aktivierung der Thrombozyten ausschlaggebend war. In beiden
Expositionsmodellen mit UfCP zeigte innerhalb der extrapulmonalen
Organe die Aorta die stärkste entzündliche und prothrombotische
Reaktion auf, wobei im Vergleich zur intraarteriellen Exposition
ein stärkeres pro-entzündliches Reaktionsbild nach der Inhalation
von UfCP zu erkennen war. Die Inhalation von UfCP induzierte in der
Leber eine frühe, vorübergehende pro-entzündliche Reaktion mit
einer endothelialen Aktivierung und einer geringfügigen Reaktion im
Herzen, die mit steigender Expositionsdauer zunahm, während die
intraarterielle Infusion von UfCP in diesen Organen keine
offensichtlichen Effekte verursachte. Die Ergebnisse dieser Studie
weisen darauf hin, dass die systemisch verfügbaren UfCP teilweise
förderliche Effekte auf spezifische biologische Endpunkte haben
mögen. Jedoch zeigen die Ergebnisse eindeutig, dass die
Entzündungsreaktion in der Lunge entscheidender für die meisten
extrapulmonal beobachteten Effekte ist. Im Rahmen der vorliegenden
Arbeit kann die wichtigste Aussage getroffen werden, dass die
Lungenentzündung und nicht die Translokation ultrafeiner Partikel
entscheidend für die extrapulmonalen Effekte ist.