Toleranzinduktion in CD8+ T-Zellen durch kreuzpräsentierende DC

Die Kontrolle von selbstreaktiven T-Zellen durch
Toleranzmechanismen ist ein wichtiger Bestandteil des Immunsystems
zur Vermeidung von Autoimmunkrankheiten. Man vermutet, dass
Kreuzpräsentation von körpereigenen Ag in Abwesenheit einer
Entzündung einen Mechanismus darstellen könnte, periphere CD8+
T-Zell-Toleranz zu induzieren. Durch Kreuzpräsentation werden von
Dendritischen Zellen (DC) Antigene (Ag), die nicht von DC selbst
exprimiert werden (exogene Ag), im Kontext von MHC Klasse I an CD8+
T Zellen präsentiert. Apoptotisches Material, welches von eigenen
Geweben stammt, könnte dabei als Quelle für Selbstantigene dienen.
Man hat kürzlich die Wichtigkeit der kleinen Rho-GTPase Rac1 für
die Phagozytose apoptotischen Materials entdeckt. Um die Rolle von
Kreuzpräsentation in der peripheren Toleranzinduktion durch DC in
vivo zu untersuchen, wurde eine transgene Maus konstruiert, in der
Rac1 DC-spezifisch inhibiert ist (CD11c-Rac1(N17) Tg+). Im Rahmen
dieser Doktorarbeit wurde diese Mauslinie zunächst näher
charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass die CD11c-Rac1(N17) Tg+
Maus einen Defekt in der Kreuzpräsentation von löslichem Protein
aufzeigt. Dabei war der Effekt unabhängig von der Art der
Ag-Aufnahme. Die Präsentation endogener Ag in Form von Viren oder
die Präsentation löslicher Peptide war indes normal. Durch
Verwendung von OVA-Alexa Fluor 647 und DQ-OVA konnte festgestellt
werden, dass in transgenen DC die Menge aufgenommenen OVA-Proteins
reduziert und die Menge prozessierten OVA-Proteins normal bis
leicht reduziert ist. Kerksiek et al. zeigten außerdem eine
verminderte Phagozytose von zellassoziierten Ag durch transgene DC.
Es ist insgesamt anzunehmen, dass eine verminderte
Kreuzpräsentation zumindest zum Teil auf einem Defekt in der
Ag-Aufnahme beruht, evtl. auch auf einen Defekt im
Prozessierungsablauf. Eine reduzierte Ag-Präsentation von löslichen
Ag durch transgene DC an CD4+ T-Zellen konnte ausgeschlossen
werden. Diese Ergebnisse zeigen zusammenfassend, dass die
CD11c-Rac1(N17) Tg+ Maus ein geeignetes Werkzeug darstellt, um die
Rolle von Kreuzpräsentation in vivo zu studieren. Im Rahmen dieser
Doktorarbeit wurde weiterhin gezeigt, dass Kreuzpräsentation ein
wichtiger Prozess ist, um periphere Toleranz zu induzieren und
aufrechtzuerhalten. In einem Mausmodell für autoimmunen Diabetes
(Rip-mOVA), löste die verminderte Kreuzpräsentation von
membrangebundenem Ovalbumin (mOVA) im Pankreas Diabetes aus. Es
wurde zwar weniger Proliferation der OT-I T-Zellen in
doppeltransgenen Mäusen (Rac/Rip) als in Rip-mOVA Mäusen
beobachtet, diese noch vorhandenen OT-I Zellen waren jedoch wegen
verminderter Kreuztoleranz nicht anerg, wie es in Rip-mOVA Mäusen
zu sehen war. Das führte nach Immunisierung mit HSV-OVA schließlich
zur Zerstörung der -Inselzellen und damit zur Auslösung von
Diabetes. Versuche, in denen T-Zellen von CD11c-Rac1(N17) Tg+
Mäusen in Rezipienten mit Thy1.1 Hintergrund transferiert wurden,
deuten auch darauf hin, dass in CD11c-Rac1(N17) Tg+ Mäusen die
Ausübung peripherer Toleranz inhibiert ist. Es sollte weiterhin
gezeigt werden, ob die potentiell autoreaktiven CD8+ T-Zellen der
transgenen Mauslinie ausreichen, um Autoimmunität in Form einer
Transplantat-gegen-Empfänger Krankheit (GVHD) auszulösen. In
Abwesenheit von CD4+ T-Zellen blieben (auch) die (Kontroll-)
Versuchstiere gesund. Dieses Ergebnis spricht dafür, dass eine
effektive Kreuzpräsentation auf die CD4+ T-Zell Hilfe angewiesen
ist. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, wie essentiell die
ständige Kreuzpräsentation von exogenen Selbstantigenen für die
Kontrolle von Autoimmunreaktionen ist.